一种治疗抗肿瘤靶向药物相关多发口腔溃疡的中药组合物

本发明属于中药，具体地，本发明涉及一种治疗抗肿瘤靶向药物相关多发口腔溃疡的中药组合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、口腔溃疡(ooral mucositis,om)又叫“口疮”，最早见于《黄帝内经》，是一种常见的发生于口腔黏膜的溃疡性损伤，患病率居口腔黏膜病之首。病症多见于唇内侧、舌头、舌颊黏膜、前庭沟、软腭等部位，这些部位的黏膜缺乏角质化层或角质化较差，具有"黄、红、凹、痛"的临床特征(即病损面覆盖黄色假膜、周边有充血红晕带、中央凹陷灼痛明显)，口腔溃疡发作时疼痛剧烈，局部灼痛明显，严重时还会影响饮食、说话，对日常生活造成极大的不便，可并发口臭、慢性咽炎、便秘、头痛、头晕、恶心、乏力、烦躁、失眠、淋巴结肿大等全身症状。

2、口疮可由多种因素导致，如外感热邪、饮食不节、情志抑郁、先天禀赋不足。火热内生是口疮的基本病因，热壅血瘀是发病的中心环节，病变部位与五脏均有关，但主要病位于心、脾、肾三脏，尤以脾脏为重。其辨证分型最早始于《诸病源候论》，历代医家对口疮病因病机的阐述，可归纳为5种类型：外感风热型、心脾积热型、阴虚火旺型、脾胃虚弱型、阳虚火浮型。对于应用靶向药物的肿瘤患者而言，口腔溃疡的病机往往呈现出虚实夹杂的特点，这与肿瘤本虚标实的特点相关，也与靶向药物动血耗气的不良反应相关。

3、现代医学认为，导致口疮的诱因主要有以下几个方面：免疫因素、遗传因素、系统性疾病因素、环境因素、微循环障碍等。肿瘤患者具备多种易感因素，既包括肿瘤患者免疫功能紊乱、营养障碍，又包含放化疗、靶向、免疫后多系统损伤。关于放化疗所引起的口腔溃疡的机制、治疗等，已有大量研究进行阐述。抗肿瘤的靶向药物、免疫药物是近10多年兴起的新型抗肿瘤治疗手段，临床使用中发现接受靶向药物治疗的患者亦容易反复发生口腔溃疡，影响患者进食，甚至并发出血、感染等危及患者生命。mtor抑制剂、egfr-tki等临床常用的抗肿瘤靶向药物均会引起不同程度的口腔溃疡。但靶向药物相关的口腔溃疡又区别于放疗、化疗所导致的口腔溃疡。与传统的放、化疗引起的口腔黏膜炎(om)相比，分子靶向药物和免疫治疗所引起的om有所不同，病变常较弥散、范围较大且界限不清，覆盖有由纤维蛋白、白细胞和上皮碎片组成的假膜，且往往合并真菌感染，严重地影响着患者的生活质量，严重者会导致药物剂量调整或者治疗中止。整体而言，相比于放化疗引起的om，靶向药物引起的om整体程度较轻，发生重度不良事件的比例较小，但会严重影响患者治疗过程中的生活质量，降低患者的依从性。因此，如何减轻患者的口腔溃疡症状是靶向药物应用过程中需要解决的重要问题。

技术实现思路

1、本发明是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识做出的：

2、用于治疗口腔溃疡的药物主要有外治法和口服两类药物。外用药物主要包括含漱、局部贴剂、口腔喷雾剂等；内服药物主要包括复合维生素b2、维生素c、牛黄解毒片等。近年来，随着临床研究的深入，市场上也出现了一些治疗口腔溃疡如西地碘片、醋酸地塞米松贴、青霉素v钾口含片等新产品，但由于未能很好的针对性治疗靶向药物引起的口腔溃疡，而临床使用效果不佳。相关技术中也公开了多种针对放化疗导致om的中药方剂，且依据对om的病因病机的认识不同，所采用的中药方剂有所不同，但鲜有对靶向药物引起的口腔溃疡的相关研究。

3、本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的实施例提出一种治疗抗肿瘤靶向药物相关多发口腔溃疡的中药组合物。能够治疗或缓解靶向药物所引起的口腔溃疡，保障肿瘤患者能够足剂量、足疗程的完成治疗周期。本发明拟在利用中医药优势，缓解靶向药物所引起口腔溃疡的疼痛等不适，提高患者在接受抗肿瘤靶向药物治疗过程中的耐受性及依从性。

4、本发明实施例采用如下技术方案：

5、本发明实施例提供了一种治疗抗肿瘤靶向药物相关多发口腔溃疡的中药组合物，所述中药组合物的原料药及其质量份数为：

6、黄芪28-32份、川芎9.5-10.5份、知母9.5-10.5份、白及9.5-10.5份、地丁9.5-10.5份、徐长卿9.5-10.5份、甘草9.5-10.5份。

7、需要说明的是，上述中药组合物的配方中，各味药的重量是以生药计算，在生产时可按照相应比例增大或减少。

8、优选地，所述中药组合物的原料药及其质量份数为：黄芪30份、川芎10份、知母10份、白及10份、地丁10份、徐长卿10份、甘草10份。

9、本发明实施例还提供了一种治疗抗肿瘤靶向药物相关多发口腔溃疡的中药制剂，所述的中药制剂包括上述中药组合物和药物学上可接受的辅料，采用制剂学常规技术手段制成中药制剂。

10、在一些实施例中，所述辅料包括缓释剂、稀释剂、润滑剂、乳化剂、增塑剂、助流剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂和表面活性剂中的至少一种。

11、在一些实施例中，所述中药制剂的剂型为水煎剂、颗粒剂或喷雾剂。

12、本发明实施例还提供了上述中药制剂的制备方法，所述中药制剂为水煎剂，所述水煎剂的制备方法，包括如下步骤：

13、按照上述质量份数称取原料药饮片，混合后加入1000体积份水，浸泡30分钟，水煎煮至沸腾，继续小火煎煮30分钟；

14、将煎煮后得到的药液过滤，得到第一滤液和第一滤渣，取出第一滤渣，再次加水煎煮，加水量没过药渣即可，煎煮至沸腾后，小火煎煮10分钟，将煎煮后得到的药液过滤，得到第二滤液和第二滤渣；

15、将第一滤液与第二滤液混合，小火煎煮至150体积份，即得所述水煎剂。

16、本发明实施例还提供了上述中药制剂的制备方法，所述中药制剂为颗粒剂，所述颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：

17、按照上述质量份数称取原料药饮片，混合后加入500体积份水浸泡30分钟；第一次加水580体积份煎煮1.5小时，第二次、第三次均加水460体积份煎煮1.5小时；将三次过滤得到的滤液合并，200目筛过滤；然后在真空度-0.06～-0.08mpa，温度70-80℃下浓缩，浓缩至相对密度为1.20-1.25(50℃)，得到清膏。采用一步制粒法，按糊精与甘露醇8：1作为底料，喷入清膏，得到颗粒剂。

18、本发明实施例还提供了上述中药组合物或上述中药制剂作为药物的应用，所述的药物用于下列的至少之一：

19、(1)预防或治疗抗肿瘤靶向药物相关多发口腔溃疡；

20、(2)减轻抗肿瘤靶向药物相关的口腔粘膜不良反应症状；

21、(3)改善肿瘤患者靶向药物治疗期间的生活质量。

22、在一些实施例中，所述的靶向药物包括mtor抑制剂、egfr/her2抑制剂、vegf抑制剂、bcr-abl抑制剂、alk抑制剂、多靶点tki抑制剂中的一种或多种。

23、在一些实施例中，所述的靶向药物包括依维莫司、阿法替尼、拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、达可替尼、西妥昔单抗、阿帕替尼、索拉非尼、阿昔替尼、培唑帕尼、舒尼替尼、仑伐替尼、卡博替尼、贝伐珠单抗、伊马替尼、克唑替尼、安罗替尼中的一种或多种。

24、本发明组方的配伍机理为：本发明的中药组合物，方中黄芪，补气健脾、托毒生肌，主痈疽，久败疮，善达皮腠，专通肌表，标本兼治为君药。川芎，行气活血，化瘀行滞，气血通畅则热清、肿消、痛止，与黄芪相配，行气活血之力增，且无耗伤正气之弊。苦地丁苦寒直折，清热消肿解毒，可清气分热盛，缓血分热急。两药联合行气活血、清热消肿，共为臣药。白及消肿生肌之力优，是治疗溃疡之良药，能加快溃疡愈合。徐长卿辛温，可加强川芎活血之力，增强地丁消肿之功，且徐长卿具有良好的止痛效果。知母入肾，为生水之剂，水盛则火息，且能防止黄芪、川芎、徐长卿助热伤津。三药联合共为佐药。甘草，味甘，性平，清热解毒，调和诸药，缓解溃疡红肿热痛，调节脏腑气血阴阳，为佐使之药。诸药相配，标本兼治、气血双调、形气兼顾，且黄芪、白及、川芎、徐长卿等具有良好抗肿瘤效果，可辅助治疗原发病。

25、本发明具有如下优点和有益效果：

26、发明人经过多年研究及观察，形成了治疗靶向药物相关的口腔溃疡中药方，本发明中药组合物，具有补气活血、清热消肿、滋阴泻火等功效，主治气虚血瘀、阴虚火旺等症。本发明克服其他方剂治疗口腔溃疡仅以偏重清泄心火的弊端，区别放化疗及靶向药物引起口腔溃疡的不同临床表现及原因。而从整体观念出发，将清火、滋阴、补气、活血功效统筹兼顾、标本兼顾，以中医辨病与辩证为主，突出体现辩治思路，将方剂中药材可通过临证加减，兼顾局部溃疡的治疗及整个机体的平衡。临床认习，运用中药来改善机体的免疫失调，改善患处的血液循环，促进溃疡创面的愈合，本发明的补气与化瘀共进，清热与滋阴同调，虚实兼治，以治实为主。使机体达到阴阳平衡，气血流畅、脏腑功能协调，能明显改善患者的临床症状和中医症候，且临床使用方便。