PDE3A抑制剂在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用

本发明涉及pde3a抑制剂在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用，以及ana和ida联合在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用，属于医药领域。

背景技术：

1、急性髓系白血病(aml)是一种临床上侵袭性和异质性的血液肿瘤，伴有获得性遗传异常。目前aml的治疗方法有限，aml的总体预后仍然很差，只有大约40％的年轻患者(<60岁)能够实现长期存活，参加临床试验的儿童aml患者的存活率为70％，明显低于接受治疗的患有急性淋巴细胞白血病(all)的年轻人和儿童85–90％的存活率。眼下的当务之急是确定新的分子靶点和治疗策略，以改善aml患者的总体生存率。

2、血小板表现出与包括白血病母细胞在内的恶性细胞的复杂相互作用，通过不同的机制在癌症进展、转移和血管生成中发挥关键作用。在原位胰腺肿瘤小鼠模型中，血小板抑制剂氯吡格雷显著降低肿瘤的生长。血小板微粒的释放促进了大量生物活性化合物在内化后向癌细胞的传递，这种现象促进aml化疗耐药。磷酸二酯酶3(pde3)是磷酸二酯酶超家族的一员，包括两个亚型:磷酸二酯酶3a(pde3a)和磷酸二酯酶3b。pde3a是一种广泛表征的环核苷酸磷酸二酯酶，负责催化环磷酸腺苷(camp)和环磷酸鸟苷(cgmp)的水解，协调许多重要的细胞内信号转导和细胞过程。pde3a主要在血管平滑肌、血小板、卵母细胞以及心脏中表达，在血小板聚集和卵母细胞成熟中发挥重要作用。最近的研究报道了pde3a的camp和cgmp非依赖性功能，这些研究表明pde3a在几种实体瘤中上调，这与预后不良相关。pde3a参与激活导致癌细胞干细胞的炎症通路已经得到阐明，这是通过抑制camp/pka通路实现的。尽管如此，pde3a在aml中的精确表达模式和功能意义仍不清楚。

3、pde3a抑制剂阿那格雷(ana)是一种上市的抗血栓药物和血小板减少剂，用于治疗与骨髓增生性疾病相关的血小板增多症。ana治疗通过抑制巨核细胞过度增殖和分化的过程来减少循环血小板。ana治疗也通过诱导细胞凋亡和细胞周期停滞来抑制癌细胞的增殖，其功效依赖于pde3a和slfn12的蛋白水平。类似地，pde3a抑制剂6-(4-106(二乙氨基)-3-硝基苯基)-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3(2h)-酮(dnmdp)通过稳定pde3a-slfn12相互作用来促进癌细胞死亡。pde3a抑制剂17-β-雌二醇(e2)通过促进pde3a和slfn12在细胞内的相互作用，经由pde3a-slfn12复合物诱导癌细胞凋亡。pde3a抑制剂zardaverine选择性抑制多种肿瘤细胞的生长。这些发现强调了pde3a抑制剂在影响癌细胞命运中的多方面作用，并突出了它们的潜在治疗应用。然而，pde3a抑制剂在aml中的确切抗癌作用仍有待阐明。

4、近年来，aml患者的家属受到强化化疗治愈率的鼓舞，而长期毒性和经济负担仍然是阻碍这些家庭开始或完成治疗的实质性障碍，联合治疗或成为解决这一问题的关键策略。选择性xpo1抑制剂selinexor在体外和体内与伊达比星具有协同作用。此外，bcl-2选择性抑制剂apg2575在aml细胞系、aml患者原代细胞和鼠模型中与高三尖杉酯碱联合使用时，表现出增强的化学敏感性。这一进展与患者相关，因为靶向抑制剂可以增加化疗敏感性，而不会相应增加毒性和副作用。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供pde3a表达与aml预后的关系，并提供了pde3a抑制剂在治疗aml中的策略，以及通过pde3a抑制剂和化疗药物的联合对aml治疗起作用的新的协同策略。

2、本发明的有益效果如下：

3、1.aml是一种起源于造血祖细胞的肿瘤疾病，长期存活率远低于all，迫切需要新的治疗靶点和干预措施。我们发现pde3a高表达与aml预后差相关，是一种潜在的有价值的生物标记物和治疗靶点。

4、2.ana主要用于治疗原发性血小板增多症，是否具有治疗aml的效果目前仍未有研究。现在我们探究这种pde3a抑制剂在治疗pde3a高表达aml中的作用，实现药物的重新定位，使得新药能够尽快应用于临床，减少时间经济成本，提高安全性。

5、3.目前大剂量化疗不仅给患儿带来了更多的毒副作用，也带来了更重的经济负担，增加了患儿的死亡率和放弃率，通过靶向药物增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，可以减小化疗药物的剂量，减少化疗药物对患儿的毒副作用以及患儿家属的经济负担。

技术特征：

1.pde3a抑制剂在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述pde3a抑制剂为ana。

3.ana和ida联合在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。

4.一种治疗急性髓系白血病的药物，其特征在于其有效成分包括ana和ida。

技术总结
本发明公开了PDE3A抑制剂在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用，以及ANA和IDA联合在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。本发明公开了PDE3A表达与AML预后的关系，并提供了PDE3A抑制剂在治疗AML中的策略，以及通过PDE3A抑制剂和化疗药物的联合对AML治疗起作用的新的协同策略。目前大剂量化疗不仅给患儿带来了更多的毒副作用，也带来了更重的经济负担，增加了患儿的死亡率和放弃率，通过本发明的靶向药物增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，可以减小化疗药物的剂量，减少化疗药物对患儿的毒副作用以及患儿家属的经济负担。

技术研发人员：胡绍燕,杨晨唯,田园园
受保护的技术使用者：苏州大学附属儿童医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15