一种阿戈美拉汀的经皮给药系统及其制备方法与流程

本发明涉及药剂，具体涉及一种阿戈美拉汀的经皮给药系统及其制备方法。

背景技术：

1、阿戈美拉汀是一种褪黑素类似物作为抗抑郁药，用于治疗抑郁症重大抑郁障碍和情绪障碍。药理学上，阿戈美拉汀是褪黑素mt 1和mt2受体激动剂和5-羟色胺5-ht2 c受体拮抗剂，并且增加了在情绪控制中涉及的大脑区域中的多巴胺和去甲肾上腺素水平。阿戈美拉汀对其它抗抑郁药如帕罗西汀，文拉法辛和胸骨素有显著的益处，包括：(1)减少性副作用；(2)改善的睡眠质量；(3)无间断综合征；和(4)通常重量中性。阿戈美拉汀的口服剂型(片剂)在欧洲已被批准，商品名为valdoxan，melier和thymaax。每个片剂含有25mg阿戈美拉汀，其在就寝时间服用1片片剂的初始剂量，根据需要剂量可增加至2片(50mg)。口服阿戈美拉汀被很好地吸收。

2、然而，口服生物利用度仅为5％，具有较大的变化。有限的生物利用度是由于重的首次肝代谢，主要是p450同种酶系统的细胞色素cyp1a2，这导致羟基化和去甲基化的阿戈美拉汀的共轭代谢物。将该药物与血浆蛋白结合，但用血浆半衰期迅速消除1-2小时。阿戈美拉汀口服片剂产品产生具有约6ng/ml的cmax的人血浆浓度-时间药代动力学(pk)分布，此后以小于2小时的tm下降。由于这种重的首次肝代谢，阿戈美拉汀的剂量相关的肝毒性风险已经导致了警告更新和监测指导阿戈美拉汀还可引起血清肝转移酶的增加，高达正常范围的上限的三倍，高达1％的个体。抑制细胞色素cyp 1a2(例如，氟伏沙明，雌激素，普萘洛尔)的药物可以减缓阿戈美拉汀的代谢，从而导致增加和可变的阿戈美拉汀水平。

技术实现思路

1、本发明提供了一种阿戈美拉汀的经皮给药系统及其制备方法，解决了现有技术存在的肝毒性风险问题，其应用时通过阿戈美拉汀的经皮给药形式可以避免肝脏的首过清除效应，减小药物对胃肠道的刺激，降低毒副反应，也可以降低药物剂量，提高患者使用的顺应性等。将阿戈美拉汀制成透皮贴剂，不经过胃肠道破坏和肝首过效应，可以很好的解决口服片剂生物利用度低的问题，并能提高患者的顺应性。

2、为了解决该技术问题，本发明提供了如下技术方案：

3、一种阿戈美拉汀的经皮给药系统，包括由上往下依次设置的一层背衬层、一层含药基底层和一层离型膜防粘层；含药基底层为包含如下质量百分比的组份：

4、(1)3％～10％的阿戈美拉汀；

5、(2)50％～80％的高聚物骨架；

6、(3)1％～10％的二甲基亚砜和1％～20％的聚乙烯吡络烷酮组成的结晶抑制剂；

7、(4)1％～10％的透皮增强剂；

8、(5)0.1％～5％的抗氧化剂。。

9、优选的，背衬层选自聚乙烯、聚醋酸乙烯、聚氨酯、铝塑复合膜、尼龙或者无纺布中的任意一种。

10、优选的，离型膜防粘层为表面硅化或氟化处理的pet膜。

11、优选的，抗氧化剂选自维生素c、维生素e、焦亚硫酸钠、二丁基羟基甲苯的任意一种或多种。

12、优选的，高聚物骨架选自聚丙烯酸酯、聚异丁烯、硅酮压敏胶中的任意一种或多种。

13、优选的，聚丙烯酸酯选自duro-tak 2287、duro-tak 4287、duro-tak 2052、duro-tak 9301、duro-tak 4098、duro-tak 2510、duro-tak 2353、duro-tak 2051或duro-tak2054中的一种或多种；聚异丁烯选自basf pib b12、b50、n100、n150或n200中的一种或多种；硅酮压敏胶选自道康宁4302、4301、4202或4201中的一种或多种

14、优选的，透皮增强剂选自酒石酸、乳酸、苄醇、月桂酸、月桂酸乳酸酯、豆蔻酸异丙酯、单油酸甘油酯、乙酰丙酸、n-油酰肌氨酸、n-月桂酰肌氨酸、油酸、三乙酸甘油酯或丙二醇的任意一种或多种。

15、优选的，所述抗氧化剂组合选自维生素c、维生素e、焦亚硫酸钠、二丁基羟基甲苯的任意一种或多种。

16、本发明和现有技术相比，具有以下优点：

17、本发明采用独有的促透剂组合技术和结晶抑制技术，产品在保持24h以上时间高效稳定的输送阿戈美拉汀。同时有良好的稳定性，在40℃加速条件下，12个月保持稳定状态。

技术特征：

1.一种阿戈美拉汀的经皮给药系统，其特征在于，包括由上往下依次设置的一层背衬层、一层含药基底层和一层离型膜防粘层；所述含药基底层为包含如下质量百分比的组份：

2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀的经皮给药系统，其特征在于，背衬层选自聚乙烯、聚醋酸乙烯、聚氨酯、铝塑复合膜、尼龙或者无纺布中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀的经皮给药系统，其特征在于，离型膜防粘层为表面硅化或氟化处理的pet膜。

4.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀的经皮给药系统，其特征在于，抗氧化剂选自维生素c、维生素e、焦亚硫酸钠、二丁基羟基甲苯的任意一种或多种。

5.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀的经皮给药系统，其特征在于，高聚物骨架选自聚丙烯酸酯、聚异丁烯、硅酮压敏胶中的任意一种或多种。

6.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀的经皮给药系统，其特征在于，聚丙烯酸酯选自duro-tak 2287、duro-tak 4287、duro-tak 2052、duro-tak 9301、duro-tak 4098、duro-tak 2510、duro-tak 2353、duro-tak 2051或duro-tak 2054中的一种或多种；聚异丁烯选自basf pib b12、b50、n100、n150或n200中的一种或多种；硅酮压敏胶选自道康宁4302、4301、4202或4201中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀的经皮给药系统，其特征在于，透皮增强剂选自酒石酸、乳酸、苄醇、月桂酸、月桂酸乳酸酯、豆蔻酸异丙酯、单油酸甘油酯、乙酰丙酸、n-油酰肌氨酸、n-月桂酰肌氨酸、油酸、三乙酸甘油酯或丙二醇的任意一种或多种。

8.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀的经皮给药系统，其特征在于，所述抗氧化剂组合选自维生素c、维生素e、焦亚硫酸钠、二丁基羟基甲苯的任意一种或多种。

技术总结
本发明公开了一种阿戈美拉汀的经皮给药系统及其制备方法，所述系统包括由上往下依次设置的一层背衬层、一层含药基底层和一层离型膜防粘层；含药基底层为包含阿戈美拉汀、高聚物骨架、结晶抑制剂、透皮增强剂和抗氧化剂多种材料的复合物；解决了现有技术存在的肝毒性风险问题，其应用时通过阿戈美拉汀的经皮给药形式可以避免肝脏的首过清除效应，减小药物对胃肠道的刺激，降低毒副反应，也可以降低药物剂量，提高患者使用的顺应性等。将阿戈美拉汀制成透皮贴剂，不经过胃肠道破坏和肝首过效应，可以很好的解决口服片剂生物利用度低的问题，并能提高患者的顺应性。

技术研发人员：岳洋,马丹丹,徐壁雄
受保护的技术使用者：鑫稳生物医药科技（嘉善）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15