一种蘼芜外用贴剂

本发明属于药物制剂领域，更具体为一种中药制备的外用贴剂。

背景技术：

1、中医病证名中的头痛亦称头疼，主要指的慢性阵发性的头痛，其病程比较长而且容易反复，特别难以治愈，相当于现代医学临床表现出的紧张性的头痛、偏头痛等各类头痛。

2、目前头痛的主要治疗方法包括药物治疗、物理治疗等，其中药物治疗主要包括应用止痛药物，例如非甾体抗炎止痛药、中枢性止痛药和麻醉性止痛药等，只能起到发作期内缓解的效果；而物理治疗主要包括磁疗法、局部冷(热)敷、吸氧等，通过改变局部温度刺激血流，或提供高浓度氧气，从而缓解局部血流不畅、缺氧等头痛的诱因。然而上述治疗方法均不能从根本上治疗头痛，仅能在头痛发作时针对症状或直接原因给予一定的缓解效果，止痛药物长期使用还存在多种潜在的毒副作用。

技术实现思路

1、蘼芜为伞形科植物川芎ligusticum chuanxiong hort.的茎叶，临床中应用较少。为了保证地下根茎部分也即中药材川芎的质量，川芎的茎叶往往在其生长期间因疏叶(疏除多余的茎叶)而被采收，随即用作家畜青饲料，或堆置田间腐烂用作肥料。

2、本技术的发明人发现，蘼芜也即川芎茎叶具有治疗头痛的作用，有潜力开发为治疗头痛、发作期缓解头痛症状的药物资源。考虑到现有止痛药物主要包括口服制剂，往往存在肝脏首过效应以及胃肠刺激等不良作用，本技术发明人开发制备一种新型的川芎茎叶经皮给药制剂，以达到使用方便、长效持久、避免首过效应、减小毒副作用的目的。本技术开发的蘼芜制备的外用贴剂，含有藁本内酯等有效成分，能够有效缓解头痛、偏头痛。

3、为实现上述目的，本技术首先提供一种蘼芜外用贴剂，所述外用贴剂包括背衬层、胶粘层、防粘层，其中，所述胶粘层包括如下组分：蘼芜提取物、压敏胶粘剂、增溶剂、透皮促进剂。

4、按重量百分比计，所述蘼芜外用贴剂中的胶粘层中各组分的配比为：蘼芜提取物5％-30％，压敏胶粘剂10％-80％，增溶剂10％-40％，透皮促进剂1％-10％。更具体地，所述蘼芜提取物的用量为10％-30％，更具体为10％、15％、20％、25％、30％。所述压敏胶粘剂的用量为30％-75％，更具体为40％-75％。增溶剂的用量为10％-30％，更具体为10％、15％、20％、25％、30％。透皮促进剂的用量为1％-5％，更具体为1％、2％、3％、4％、5％。

5、本技术中蘼芜外用贴剂，所述压敏胶粘剂为丙烯酸酯压敏胶粘剂、硅橡胶压敏胶粘剂、聚异丁烯压敏胶粘剂中的一种。在一些实施例中，所述丙烯酸酯压敏胶粘剂包括但不限于汉高的duro-tak丙烯酸酯、汉高溶剂型丙烯酸酯压敏粘合剂等市售类型，更具体包括duro-tak 87-4098、duro-tak 387-2510、duro-tak 387-2516、duro-tak 87-235a、duro-tak 387-2051、duro-tak 87-6908、duro-tak 387-2052、duro-tak 387-2287。所述硅橡胶压敏胶粘剂包括但不限于杜邦mg-2402、杜邦mg-2502、dowcorning 355、bio-psaq7-2920、bio-psaq7-2675、bio-psa4301、bio-psa4302、bio-psa4201、bio-psa4202、bio-psa4101、bio-psa4102、bio-psa4601、bio-psa4602、bio-psa4501、bio-psa4502、bio-psa4401、bio-psa4402。所述聚异丁烯压敏胶粘剂包括但不限于聚异丁烯400、聚异丁烯b680、loctite duro-tak 2974、loctite duro-tak 2999、loctite duro-tak 303、loctite duro-tak 3174、loctite duro-tak 3187、loctiteduro-tak 3214、loctite duro-tak 3511。

6、所述增溶剂为油酸乙酯、二甲基硅油、无水乙醇、丁二醇、凡士林、二丙二醇中的一种或多种。

7、所述透皮促进剂为硅酮、氮酮、樟脑、油酸、月桂醇、十六醇、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、桉叶油、薄荷油、丙二醇、吴茱萸挥发油、干姜挥发油中的一种或多种。

8、所述蘼芜提取物为蘼芜的挥发油、有机溶剂提取物或超临界萃取提取物中的一种或多种。

9、作为示意性的提取物制备方法，可以采用如下方法制备：

10、挥发油：将蘼芜粉碎，水蒸气蒸馏提取，收集挥发油，分取挥发油层。优选地，按中国药典中的水蒸气蒸馏提取方法进行收集；进一步优选地，按中国药典2020年版一部(附录xd)挥发油测定法项下甲法以水蒸气蒸馏提取收集挥发油，进一步优选地，收集挥发油后加入无水硫酸钠脱水。进一步优选地，蘼芜与水的用量为：每100g蘼芜，加水100-2000ml，例如200ml、300ml、400ml、500ml、600ml、700ml、800ml、900ml、1000ml、1500ml、2000ml。

11、有机溶剂提取物：将蘼芜粉碎，加入有机溶剂提取，收集提取物。优选地，蘼芜与有机溶剂的用量为：每100g蘼芜，加有机溶剂100-2000ml，例如200ml、300ml、400ml、500ml、600ml、700ml、800ml、900ml、1000ml、1500ml、2000ml。所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚中的一种或多种，优选乙醇、丙酮、乙酸乙酯。

12、co2超临界萃取物：采用co2进行超临界萃取。条件：萃取压力25-45mpa，萃取温度25-65℃，co2流量120-360l/h，萃取时间30-120分钟，分离1或2次，分离压力5-10mpa，分离温度40-240℃。优选地：萃取压力为30-40mpa，更优选35mpa、36mpa、37mpa、38mpa、39mpa。优选地，萃取温度为35-55℃，更优选45-55℃。优选地，萃取时间40-90分钟，更优选60-90分钟。优选分离2次，第一次分离压力为8-10mpa，更优选10mpa，分离温度为50-200℃，更优选50-100℃；第二次分离压力为5.5-10mpa，更优选5.5-8mpa，分离温度为100-250℃，更优选200-235℃。co2流量优选240-360l/h，萃取时间60-90分钟。

13、优选地，萃取前使用乙醇浸泡，进一步优选地，蘼芜粉碎后，加入原料重量5％-50％的工业乙醇浸泡。

14、按照上述任意一种方法制备所述蘼芜提取物，每1g提取物相当于22g药材当量。

15、所述背衬层为如下材料中的任意一种或多种制备的膜或复合膜：聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氯乙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚脲、聚对苯二甲酸二乙酯、聚氨酯、铝箔、无纺布、棉布、涤纶布、涤棉布、醋酸纤维布、弹力布、微孔膜。

16、所述保护层为如下材料中的任意一种的膜：聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、铝箔、纸。

17、本技术还提供一种蘼芜外用贴剂的制备方法，包括如下步骤：

18、将蘼芜提取物与增溶剂、透皮促进剂、压敏胶共同混合均匀，涂布在背衬层上，形成胶粘层，干燥，冷却，覆盖上防粘层。

19、更具体地，所述制备方法中，将蘼芜提取物或经稀释的提取物，与增溶剂、透皮促进剂混合，再加入到压敏胶粘剂中混合，搅拌使药物完全分散在压敏胶中，静置脱气至肉眼看无气泡形成，均匀涂布在背衬层上，涂布成厚度均匀的含药压敏胶层，再干燥挥干溶剂后取出，冷却至室温，表面覆盖上防粘层。

20、所述干燥包括但不限于室温放置干燥、烘干、真空干燥、冷冻干燥。

21、本发明还提供上述蘼芜外用贴剂的用途，其用于制备外用治疗头痛的药物制剂，所述头痛包括紧张型头痛、神经性头痛、丛集性头痛、偏头痛、头颈部外伤、颅颈部血管性因素、颅内非血管性疾病、感染、药物戒断、精神性因素等多种原因所致的头痛，颅神经痛、中枢性和原发性面痛、以及其它其他颜面部结构病变所致头痛。

22、本发明的有益效果：

23、1、本发明首次将蘼芜制备为具有临床应用价值的药物制剂，将少有应用、主要为废弃物的川芎地上茎叶部分作为药物资源利用，实现了药材的综合开发利用；

24、2、本发明的蘼芜贴剂为经皮吸收制剂，给药便利，具有良好的患者依从性，且经过对辅料种类、原辅料用量的详细考察，所得外用贴剂中药物载药量高，主要有效成分藁本内酯的经皮渗透量高，可起到良好的治疗头痛作用，并可避免口服给药导致的不良反应。

25、3、与市售头痛贴剂比较，本发明的贴剂起效持久，显示出缓释效果，具有优越开发利用价值。

26、本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。