京尼平螺环吲哚酮类化合物作为抗肿瘤药物增敏剂的用途的制作方法

本发明涉及生物学和医药学，具体涉及一种京尼平螺环吲哚酮类化合物作为抗肿瘤药物增敏剂的用途。

背景技术：

1、恶性肿瘤是威胁人类健康和生命的重大疾病，是全球面临的共同挑战。药物治疗是肿瘤非常重要的治疗手段之一，但随着药物的使用，肿瘤在化疗过程中会逐渐对药物不敏感而产生耐药性，使药效降低甚至无效。多药耐药(multidrugs resistance,mdr)，即肿瘤细胞不仅对已经接触过的化疗药物产生耐药，同时对尚未接触的其它药物也产生耐药即交叉耐药。耐药性的产生大大降低了临床化疗药物的预期疗效，是许多肿瘤治疗失败的主要原因。

2、长期以来，科研工作者一直在寻找可以克服肿瘤多药耐药的药物，但至今仍未有逆转或克服肿瘤耐药性的药物在临床成功应用。因此，继续探索肿瘤化疗耐药的分子机制，发现克服肿瘤耐药的新化合物，并推进其研发进程，仍然是肿瘤生物学和肿瘤药理学研究的重要任务。

3、京尼平螺环吲哚酮类化合物为京尼平苷水解产物京尼平，在binols衍生的磷酸催化下通过1,3-偶极环加成反应合成的京尼平螺环吲哚酮类化合物，目前对该化合物的药理活性研究并不多，截止目前还未有人提出该化合物可以用于抗肿瘤药物的增敏剂，并阐明其增敏的作用机制。

技术实现思路

1、为了解决上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种京尼平螺环吲哚酮类化合物作为抗肿瘤药物增敏剂的用途。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：京尼平螺环吲哚酮类化合物作为抗肿瘤药物增敏剂的用途，所述京尼平螺环吲哚酮类化合物分子结构式如下所示，其可以靶向yb-1蛋白，降低yb-1蛋白表达以及细胞核内yb-1蛋白水平，进而下调下游蛋白p-gp的表达，同时还能抑制p-gp转运功能，减少了抗肿瘤药物的外排，增加了药物在细胞内的积累，从而起到了对抗肿瘤药物的增敏作用。

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4、本发明第二目的是提供一种含有上述增敏剂的抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物为p-gp底物，包括长春碱类、紫杉烷类、酪氨酸激酶抑制剂以及部分parp抑制剂。对于本领域技术人员来说也不仅限于这几类药物。

5、本发明通过体外实验，运用紫杉醇耐药人非小细胞肺癌细胞a549/taxol，通过cck8法检测一种京尼平螺环吲哚酮类化合物在a549/taxol细胞中单独用药、与紫杉醇联合用药情况下对细胞增殖的抑制作用及其对人正常肝星细胞lx-2细胞的细胞毒性，然后通过罗丹明123胞内积累、wb、cetsa等实验，发现该化合物主要是通过靶向yb-1蛋白，降低yb-1蛋白表达以及细胞核内yb-1蛋白水平，进而下调下游蛋白p-gp的表达，同时还能抑制p-gp转运功能，减少了抗肿瘤药物的外排，增加了药物在细胞内的积累，从而起到了对抗肿瘤药物的增敏作用。基于上述实验结果，表明该化合物可作为抗肿瘤药物的增敏剂。

6、本发明的有益技术效果是：本发明京尼平螺环吲哚酮类化合物为京尼平苷水解产物京尼平，在binols衍生的磷酸催化下通过1,3-偶极环加成反应合成的京尼平螺环吲哚酮类化合物，而京尼平苷是中国传统药用植物栀子gardenia jasminoides中的高含量成分，来源丰富、制备简单，采用常规手段就能获得高产率的京尼平螺环吲哚酮类化合物。本发明首次公开了一种京尼平螺环吲哚酮类化合物作为抗肿瘤药物增敏剂的用途及其作用机制，不仅扩展了该化合物的用途，也为研发新型抗肿瘤药物增敏剂提供了新的方向。本发明京尼平螺环吲哚酮类化合物作为抗肿瘤药物增敏剂，其效果显著、毒副作用小，并且作用靶点明确。

7、针对抗肿瘤药物治疗肿瘤过程中存在的多药耐药问题，本发明提供了一种京尼平螺环吲哚酮类化合物作为抗肿瘤药物增敏剂的用途及其作用机制，为研发抗肿瘤药物增敏剂提供了新的候选分子。

技术特征：

1.京尼平螺环吲哚酮类化合物作为抗肿瘤药物增敏剂的用途，其特征在于：所述京尼平螺环吲哚酮类化合物分子结构式如下所示，其可以靶向yb-1蛋白，降低yb-1蛋白表达以及细胞核内yb-1蛋白水平，进而下调下游蛋白p-gp的表达，同时还能抑制p-gp转运功能，减少了抗肿瘤药物的外排，增加了药物在细胞内的积累，从而起到了对抗肿瘤药物的增敏作用。

2.一种含有权利要求1所述增敏剂的抗肿瘤药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物为p-gp底物，包括长春碱类、紫杉烷类、酪氨酸激酶抑制剂以及部分parp抑制剂。

技术总结
本发明涉及生物学和医药学技术领域，具体涉及一种京尼平螺环吲哚酮类化合物作为抗肿瘤药物增敏剂的用途，其化合物分子结构式如下所示，该化合物为京尼平苷水解产物京尼平，在BINOLs衍生的磷酸催化下通过1,3‑偶极环加成反应合成的京尼平螺环吲哚酮类化合物，作为增敏剂能够显著增加抗肿瘤药物对多药耐药肿瘤细胞的敏感性，该化合物通过靶向YB‑1蛋白，降低YB‑1蛋白表达以及细胞核内YB‑1蛋白水平，进而下调下游蛋白P‑gp的表达，同时还能抑制P‑gp转运功能，减少了抗肿瘤药物的外排，增加了药物在细胞内的积累，从而起到了对抗肿瘤药物的增敏作用。

技术研发人员：邓璐璐,穆淑珍,何茂飞,李江,范艳华,郝小江
受保护的技术使用者：贵州省天然产物研究中心
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15