他莫昔芬在制备治疗心力衰竭的药物中的应用

本发明属于医药，具体地说，涉及一种他莫昔芬在制备治疗心力衰竭的药物中的应用。

背景技术：

1、心力衰竭通常被认为是心肌细胞不断坏死导致的心肌细胞被疤痕组织或弥漫性间质纤维化替代，功能性心肌细胞持续减少的过程。其症状和体征是由负责心室充血或泵血的任何结构或功能受损引起的。当前临床上用于治疗心力衰竭的药物可分为四大类，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂以及钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂类药物。此外，还有地高辛、利尿剂等多种药物适应病因不同、症状不同的心力衰竭患者。心力衰竭患者群体具有病因复杂、并发症多等特点，许多患者受限于药物对血压、血钾、肾功能等身体上的影响或是同时服用其他药物，在心力衰竭治疗上药物选择有限。心力衰竭作为一个愈发严重的世界性公共卫生问题，亟需探索新的靶点和新的药物。

2、他莫昔芬(tamoxifen，ici 46474)，分子式为c26h29no，是一种选择性雌激素受体调节剂，主要用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌，此外还用于治疗非浸润性导管癌。除雌激素受体外，他莫昔芬的作用靶点还包括蛋白激酶c、金属蛋白酶-1、血管内皮生长因子、转化生长因子-β、il-6等，表现出抑制癌细胞的生长、分化和转移、拮抗氧化应激、抑制纤维化等多种活性(ahmed ns,samec m,liskova a,kubatka p,saso l.tamoxifen and oxidativestress:an overlooked connection.discov oncol.2021may 27；12(1):17.)(graingerdj,witchell cm,metcalfe jc.tamoxifen elevates transforming growth factor-betaand suppresses diet-induced formation of lipid lesions in mouse aorta.natmed.1995oct；1(10):1067-73.)(flegar d,m,p,p,a,n,d,kelava t.tamoxifen ameliorates cholestatic liver fibrosisin mice:upregulation of tgfβand il6 is a potential protectivemechanism.biomedicines.2022may 23；10(5):1209.)。他莫昔芬能够降低c反应蛋白和纤维蛋白原的水平,(weitzman j.tamoxifen is good for the heart.trends molmed.2001apr；7(4):150.)；而且他莫昔芬还可以通过调节低密度脂蛋白的代谢改善脂质氧化损伤(williams jk,wagner jd,li z,golden dl,adams mr.tamoxifen inhibitsarterial accumulation of ldl degradation products and progression of coronaryartery atherosclerosis in monkeys.arterioscler thromb vasc biol.1997feb；17(2):403-8.)。在几项乳腺癌治疗的临床统计中，他莫昔芬相较于芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂等其他乳腺癌治疗药物心血管疾病风险更低(yu q,xuy,yu e,zhengz.risk of cardiovascular disease in breast cancer patients receivingaromatase inhibitors vs.tamoxifen:a systematic review and meta-analysis.jclin pharm ther.2022may；47(5):575-587.)(reis se,costantino jp,wickerham dl,tan-chiu e,wang j,kavanah m.cardiovascular effects of tamoxifen in women withand without heart disease:breast cancer prevention trial.national surgicaladjuvant breast and bowel project breast cancer prevention trialinvestigators.j natl cancer inst.2001jan 3；93(1):16-21.)。此外，他莫昔芬还具有预防大鼠缺血再灌注后心律失常(pavón n,hernández-esquivel l,buelna-chontal m,chávez e.antiarrhythmic effect of tamoxifen on the vulnerability induced byhyperthyroidism to heart ischemia/reperfusion damage.j steroid biochem molbiol.2014sep；143:416-23.)以及防治麻醉药布比卡因引发的心脏毒性(公开号为cn105726526a的专利申请，题目：他莫昔芬在制备防治布比卡因引发的心脏毒副作用的药物中的应用)等作用。

3、公开号为kr1020220022300a的专利申请公开了一种扩张型心肌病模型及其制作方法，涉及一种心脏特异性bis基因缺失的扩张型心肌病动物模型及其制备方法，通过控制可以控制扩张型心肌病的诱发时机，在3分钟内诱发心肌病服用他莫昔芬数周后，与现有方法相比，它缩短了诱导扩张型心肌病所需的时间，并且在经济上需要磷效应。此外，本发明的动物模型有望用于扩张型心肌病药物的筛选和验证。这里他莫昔芬是用来诱导小鼠bis基因第3外显子敲除构建心力衰竭模型。至今未见有关他莫昔芬用于治疗心力衰竭方面的报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种他莫昔芬在制备治疗心力衰竭的药物中的应用。

2、为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

3、本发明的第一方面，提供了一种他莫昔芬或其药用盐在制备治疗心力衰竭的药物中的应用。

4、所述他莫昔芬的化学结构(national center for biotechnologyinformation.pubchem compound summary for cid 2733526,tamoxifen.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/tamoxifen.accessed oct.13,2023.)如下所示：

5、

6、所述药用盐是他莫昔芬与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。

7、所述治疗心力衰竭的药物中还包括药学上可接受的辅料。

8、心力衰竭的常见的临床表现有呼吸困难、疲劳、液体潴留、肺水肿、心源性休克、高血压等。临床上，将既往或目前存在由心脏结构和/或功能异常引起心衰症状和/或体征，并且还需符合利钠肽水平升高或通过影像学、血液动力学测量获得肺循环或体循环淤血的客观证据其中一项的患者确定为心衰患者(bozkurt b,coats ajs,tsutsui h,etal.universal definition and classification of heart failure:a report of theheart failure society ofamerica,heart failure association of the europeansociety of cardiology,japanese heart failure society and writing committee ofthe universal definition of heart failure:endorsed by the canadian heartfailure society,heart failure association of india,cardiac society ofaustralia and new zealand,and chinese heart failure association.eur j heartfail.2021；23(3):352-380.)。其发病机制涉及心脏前后负荷增加、神经内分泌系统异常、能量代谢重塑、心脏结构重塑以及心肌电重塑等。当前临床上用于治疗心力衰竭的“新四联”药物包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂以及钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂类药物。此外还包括鸟苷酸环化酶激动剂、地高辛、利尿剂等多种药物。

9、本发明采用小鼠左前降支结扎四周诱导小鼠心力衰竭模型(riehle c,bauersachs j.small animal models ofheart failure.cardiovasc res.2019nov 1；115(13):1838-1849.)，观察他莫昔芬灌胃给药的抗心力衰竭作用。此动物模型是广泛认可的抗心力衰竭模型，建立的心力衰竭模型的病理生理学演变过程与人接近，模型效果较好(黄明,熊可,李霄等.心力衰竭动物模型的研究进展[j].天津中医药大学学报,2019,38(06):534-540；王洁,段坤坤,王亚峰.心力衰竭动物模型建立方法的研究现状[j].西北民族大学学报(自然科学版),2022,43(01):52-57.)。细胞肥大模型采用异丙肾上腺素与去氧肾上腺素联用刺激hl-1心肌细胞肥大(赵帅,李庆玲,韩旭等.离体心肌细胞损伤模型研究进展[j].长春中医药大学学报,2015,31(03):650-653；viereck j,kumarswamy r,foinquinosa,xiao k,avramopoulos p,kunz m,dittrich m,maetzig t,zimmer k,remke j,just a,fendrich j,scherfk,bolesani e,schambach a,weidemann f,zweigerdt r,de windtlj,engelhardt s,dandekar t,batkai s,thum t.long noncoding rna chast promotescardiac remodeling.sci transl med.2016feb 17；8(326):326ra22.)；细胞炎症模型采用脂多糖诱导hl-1心肌细胞炎症(yang z,pan x,wu x,lin q,chen y,cai s,zhangy,maiz,ahmad n,ma d,deng l.trem-1induces pyroptosis in cardiomyocytes byactivating nlrp3inflammasome through the smc4/nemo pathway.febs j.2023mar；290(6):1549-1562.)，均为广泛认可的体外细胞模型，用于观察他莫昔芬在体外对心肌细胞肥大及炎症的作用。

10、实验结果显示，他莫昔芬3mg/kg连续灌胃给药28天后，改善射血分数(ef％)和短轴缩短率(fs％)的效应基本等同于临床上常用acei类药物enalapril(依那普利)的2mg/kg，心脏体积明显减小，形态改善明显，心超图可见心室内径变小，心室壁搏动增强；在体外hl-1细胞中，3μm他莫昔芬能改善iso/pe刺激后肥大因子脑钠肽bnp的mrna水平以及lps刺激后炎症因子tnf-α和il-1b的mrna水平，具有抑制心肌细胞肥大和炎症的作用。

11、本发明的第二方面，提供了一种他莫昔芬或其药用盐在制备治疗心肌细胞肥大的药物中的应用。

12、本发明的第三方面，提供了一种他莫昔芬或其药用盐在制备治疗心肌细胞炎症的药物中的应用。

13、由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：

14、本发明提供了他莫昔芬新的医药用途，经药效学研究表明，他莫昔芬可显著降低心肌肥大指标和炎症因子的mrna水平，他莫昔芬可以改善左前降支结扎诱导的心力衰竭小鼠心脏形态和心功能，改善心力衰竭小鼠的ef值和fs值，可用于治疗心力衰竭。本发明为寻求新的抗心力衰竭药物提供了一种新的选择。