骨修复羟基磷灰石复合材料及其制备方法与流程

本发明属于医用器械材料，涉及一种骨修复材料及其制备方法；更具体地，涉及一种骨修复羟基磷灰石复合材料及其制备方法。

背景技术：

1、骨组织是一种复杂的三维动态组织结构，在长时间的生命活动中处于持续改建和重塑稳态。骨骼主要由骨矿物质和胶原蛋白组成，二者比例约为2：1。骨矿物质主要包括羟基磷灰石、碳酸羟基磷灰石和无定形磷酸钙。

2、近几年感染性骨缺损发病率因交通事故及外伤等原因较往年有明显增长。尤其是因外伤导致的开放或闭合性颌面部骨缺损，经过治疗后也可能并发感染，造成感染性骨缺损甚至发展为骨髓炎。感染性骨缺损的手术治疗难度较大，术后并发症较多，成功率较低，愈合周期长，这些无疑是临床医生需要面对的一大挑战。

3、目前针对骨缺损部位发生感染后的骨愈合不良机制方面研究仍不明确，患者在接受临床治疗后，骨缺损部位的愈后效果常不理想，在临床中对于感染性骨缺损的治疗通常为感染部位彻底清创后，在缺损部位植入骨修复材料，并在术后全身应用抗生素。在长期的临床应用过程中，人们发现这种方法仍有许多缺点存在：各种骨移植材料通常不具备抗菌性，缺损部位易并发感染从而直接导致植骨手术的失败；骨缺损部位血供较差，采取全身应用抗生素的方法在缺损部位难以维持有效的抗菌浓度；采用局部灌注冲洗的方法易产生耐药菌株从而产生耐药性。因此，如何研发出一种兼具生物相容性、长期有效的抗菌性和不产生耐药性的三向三维多孔骨修复材料，成为亟待解决的问题，近年人工骨支架材料中负载抗生素/抗菌材料成为研究热点。

4、感染是临床中导致骨移植手术失败的最常见原因，近年来在骨修复材料中负载生物降解性缓释抗生素/抗菌材料取得较大进展，在体外动物实验中也展现出良好的修复能力，目前商品化的人工骨修复材料类别众多，但在临床使用过程中仍未出现公认最理想的人工骨材料。另外，由于抗生素药物/抗菌材料均具有其本身特定的抗菌谱，而临床中常见的感染性骨缺损通常是由于多种细菌共同作用下导致的混合性感染，这种情况下人工骨材料负载抗生素的局限性便展现出来。制备出理想的抗菌骨移植材料除需具备理想的降解性能和生物相容性，还要在此基础上维持长期、有效的抗菌浓度，并且防止因浓度过高而导致周围组织的损伤，同时还要保证负载抗生素后人工骨材料本身的理化性质不会发生改变，另外在骨移植材料中负载抗生素具有潜在产生耐药菌株及细菌生物膜形成的风险。

5、中国专利申请cn107638591a公开了一种生物抗氧化性能良好的二氧化铈掺杂羟基磷灰石涂层及其应用，采用离子喷涂技术将二氧化铈掺杂羟基磷灰石粉体喷涂在基体表面，得到所述二氧化铈掺杂羟基磷灰石涂层，所述二氧化铈掺杂羟基磷灰石粉体中二氧化铈的质量分数为10-50wt%，优选为10-30wt%。羟基磷灰石涂层不仅具有优良的生物相容性，而且具有抗氧化性，可有效减小骨质疏松症中氧化应激对骨组织的损伤，能促进骨质疏松症患者骨缺损部位骨修复；同时制备方法具有操作简单、效率高、可重复性好、适合规模化生产等优点。

6、中国专利申请cn106563165a公开了一种含纳米二氧化铈的胶原-羟基磷灰石支架的制备方法，通过液相还原反应制得纳米二氧化铈，将其与胶原-羟基磷灰石溶液混合均匀后一步法冻干并交联制备获得，其中纳米二氧化铈的浓度范围为10ug/ml-50ug/ml，纳米二氧化铈粒子的粒径为10-30nm。胶原-羟基磷灰石支架所需材料简单，无需复杂的技术要求和高端的设备需求，成本低，易于推广，为创面提供了合理的纳米二氧化铈缓释体系，为创面提供长期有效的药物缓释，保持创面的药物浓度均衡有效且不过剩。

7、中国专利申请cn102580162a公开了一种羟基磷灰石/plga/壳聚糖三维多孔支架的制备方法，包括以下步骤：将plga的二氯甲烷溶液与将羟基磷灰石混匀，得到羟基磷灰石/plga混合液；将壳聚糖溶于醋酸水溶液，再加入聚乙烯醇水溶液中，得到壳聚糖/聚乙烯醇溶液；将羟基磷灰石/plga混合液加入壳聚糖/聚乙烯醇溶液中，室温下搅拌，水洗后冷冻干燥得到复合微球；将复合微球填充到模具中，保温定型，冷却到室温，脱模，制得羟基磷灰石/plga/壳聚糖三维多孔支架。三维多孔支架具有良好的生物相容性及降解性，具有三维连通的多孔结构，且孔结构均匀，强度高、孔隙率高；表面有一定粗糙度，有利于细胞黏附增殖；可用于骨组织缺损的修复和重建。

8、然而，多数现有骨修复材料难以同时满足良好的生物可降解性和良好的抗菌性能，不同性能之间通常存在着此消彼长的冲突。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明目的在于提供一种同时具有良好的生物可降解性和良好的抗菌性能的羟基磷灰石复合材料及其制备方法。

2、为实现上述目的，一方面，本发明采取以下技术方案：一种羟基磷灰石复合材料，其中，所述复合材料通过将铈掺杂羟基磷灰石、肉桂酸二聚体、plga和有机溶剂混合均匀，-40 °c至-100 °c冷冻成型，使用去离子水置换有机溶剂，真空冷冻干燥得到。

3、有利地，所述复合材料在-60 °c至-95 °c，优选-70 °c至-90 °c冷冻成型。

4、在一个具体的实施方式中，所述复合材料在-80 °c冷冻成型。

5、根据本发明所述的羟基磷灰石复合材料，其中，所述铈掺杂羟基磷灰石的ca/p摩尔比=1.3-1.5和(ca+3/2ce)/p=1.5-1.83。

6、有利地，所述铈掺杂羟基磷灰石的ca/p摩尔比=1.35-1.48和(ca+3/2ce)/p=1.55-1.75。

7、在一个具体的实施方式中，所述铈掺杂羟基磷灰石的ca/p摩尔比=1.42和(ca+3/2ce)/p=1.67。

8、根据本发明所述的羟基磷灰石复合材料，其中，所述铈掺杂羟基磷灰石的平均粒径为50-500 nm。

9、有利地，所述铈掺杂羟基磷灰石的平均粒径为60-300 nm，优选80-200nm。

10、在一个具体的实施方式中，所述铈掺杂羟基磷灰石的平均粒径为102 nm。

11、根据本发明所述的羟基磷灰石复合材料，其中，所述肉桂酸二聚体选自具有2个羟基的肉桂酸二聚体。

12、有利地，所述肉桂酸二聚体选自以下具体物质（cas号：109648-34-2），其结构式为：

13、。

14、根据本发明所述的羟基磷灰石复合材料，其中，铈掺杂羟基磷灰石与肉桂酸二聚体的重量比为(8-10)：1。

15、有利地，铈掺杂羟基磷灰石与肉桂酸二聚体的重量比为(8.5-9.5)：1。

16、在一个具体的实施方式中，铈掺杂羟基磷灰石与肉桂酸二聚体的重量比为9：1。

17、根据本发明所述的羟基磷灰石复合材料，其中，铈掺杂羟基磷灰石与肉桂酸二聚体的重量之和与plga的重量比为1：(3-5)。

18、有利地，铈掺杂羟基磷灰石与肉桂酸二聚体的重量之和与plga的重量比为1：(3.5-4.5)。

19、在一个具体的实施方式中，铈掺杂羟基磷灰石与肉桂酸二聚体的重量之和与plga的重量比为1：4。

20、根据本发明所述的羟基磷灰石复合材料，其中，铈掺杂羟基磷灰石、肉桂酸二聚体和plga的重量之和与有机溶剂的重量比为1：(3-4)。

21、有利地，铈掺杂羟基磷灰石、肉桂酸二聚体和plga的重量之和与有机溶剂的重量比为1：(3.2-3.8)。

22、在一个具体的实施方式中，铈掺杂羟基磷灰石、肉桂酸二聚体和plga的重量之和与有机溶剂的重量比为1：3.5。

23、根据本发明所述的羟基磷灰石复合材料，其中，有机溶剂选自n-甲基吡咯烷酮。

24、根据本发明所述的羟基磷灰石复合材料，其中，复合材料的孔隙率为52-70%。

25、有利地，复合材料的孔隙率为54-65%，优选56-62%。

26、在一个具体的实施方式中，复合材料的孔隙率为58.6%。

27、有利地，使用去离子水置换有机溶剂，每4-12 h换水1次，持续1-8 d。置换完毕，-10-60 °c真空冷冻干燥6-72 h。

28、另一方面，本发明提供了一种制备根据本发明所述羟基磷灰石复合材料的方法，包括以下步骤：

29、将铈掺杂羟基磷灰石、肉桂酸二聚体、plga和有机溶剂混合均匀，-40 °c至-100 °c冷冻成型，使用去离子水置换有机溶剂，真空冷冻干燥。

30、与现有技术相比，根据本发明所述羟基磷灰石复合材料同时具有良好的生物可降解性和良好的抗菌性能，尤其是针对金黄色葡萄球菌atcc 6538和大肠杆菌atcc 25922具有更好的抗菌性能。