吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片及其制备方法与流程

本申请属于药物，尤其涉及一种吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术：

1、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，mmf)是麦考醋酸(mycophenoli acid，mpa)的吗啉代乙酯类衍生物，被批准用于肾脏、心脏和肝脏移植术后的抗免疫排斥治疗。目前，国内现有已批准上市的吗替麦考酚酯制剂有常释片剂、分散片、胶囊剂、干混悬剂，均存在释药速率不均衡的问题，例如吗替麦考酚酯普释胶囊剂，其释放度在服药后15分钟时出现释放度峰值，其释放速度较快，药时曲线存在峰谷现象。当其处于吸收高峰阶段时，可能产生接近或超过引起毒性作用的剂量，容易引起患者不良反应，甚至频繁出现毒副作用；而当其处于吸收低谷阶段时，又可能会因药物剂量显著低于有效剂量值而难以起到治疗作用。特别是吗替麦考酚酯溶于0.1mol/l的盐酸，相当于胃酸酸度，当服用常规口服制剂经口服进入胃内，由于胃的排空作用使未溶解的吗替麦考酚酯自幽门排入十二指肠及小肠，其释放介质由相当于0.1mol/l的胃酸改变为肠液，而肠液的ph远远高于胃液，因此导致吗替麦考酚酯溶解终止，进而显著降低吗替麦考酚酯的吸收量，导致其生物利用度大幅度降低。因此需要一种能够更加平稳释药的长效制剂，以解决吗替麦考酚酯生物利用度过低和释药速率不均衡的问题。

技术实现思路

1、本申请的目的在于提供一种吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片及其制备方法，旨在解决吗替麦考酚酯生物利用度过低和释药速率不均衡的问题。

2、为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：

3、第一方面，本申请提供一种吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片，所述吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片包括：

4、片芯，所述片芯包括吗替麦考酚酯；

5、包衣层，所述包衣层包覆在所述片芯表面，且所述包衣层内含有：

6、胃黏膜黏附剂，以使片剂黏附在胃黏膜上，避免在胃排空时被排至十二指肠及小肠；以及

7、致孔剂，所述致孔剂溶解后在包衣层上形成孔洞，以使胃液通过孔洞进入片芯和吗替麦考酚酯溶解后扩散释放进入消化道。

8、在一些实施例中，所述胃黏膜黏附剂包括：卡波姆、羧甲纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖、藻酸钠以及西黄蓍胶中的至少一种。

9、在一些实施例中，所述致孔剂包括：木糖醇、氯化钠、甘露醇、果糖、聚维酮、聚乙二醇以及山梨醇中的至少一种。

10、在一些实施例中，所述片芯还包括：渗透压促进剂、崩解剂、黏合剂、稀释剂和/或润滑剂。

11、在一些实施例中，所述片芯还包括：渗透压促进剂，所述渗透压促进剂包括：硫酸钠、葡萄糖结合剂、甘露醇、果糖、氯化钠、乳糖、磷酸钠以及蔗糖中的至少一种。

12、在一些实施例中，所述片芯还包括：崩解剂，所述崩解剂包括：聚维酮k30、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钙、羧甲基纤维素钠以及羧甲基淀粉钠中的至少一种。

13、在一些实施例中，所述包衣层还包括：成膜材料，所述成膜材料用于形成衣膜包覆在吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片片芯表面。

14、在一些实施例中，所述包衣层还包括：增塑剂，所述增塑剂用于增加所述衣膜的弹性、柔韧性与抗冲击强度。

15、在一些实施例中，所述包衣层还包括：成膜材料，所述成膜材料包括：醋酸纤维素、乙基醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙酯以及羟丙甲纤维素酞酸酯中的至少一种。

16、在一些实施例中，所述片芯包括原料组分：吗替麦考酚酯15～40份、稀释剂15～40份、黏合剂1.5～4.5份、渗透压促进剂5～15份、崩解剂5～15份和润滑剂0.5～1.5份；

17、所述包衣层包括原料组分：成膜材料1.0～3.0份、胃黏膜黏附剂1.0～3.0份、遮光剂0.1～0.3份、致孔剂0.5～1.5份和增塑剂0.5～1.5份。

18、第二方面，本申请提供一种吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片的制备方法，用于制备如上所述的吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片。

19、技术效果

20、本申请的目的在于提供一种吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片及其制备方法，其中，所述吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片包括：片芯和包衣层，其中所述片芯包括吗替麦考酚酯；所述包衣层包覆在所述片芯表面，且所述包衣层内含有：胃黏膜黏附剂和致孔剂，胃黏膜黏附剂使片剂黏附在胃黏膜上，致孔剂溶解后在包衣层上形成孔洞，以使胃液通过孔洞进入片芯和吗替麦考酚酯溶解后扩散释放进入消化道。

21、通过各原料组分的协同作用，使吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片黏附在胃黏膜上，增加了吗替麦考酚酯在胃酸中的停留时间，防止因胃排空作用排入十二指肠及小肠，导致药物脱离胃酸环境无法溶解。并且，由于包衣层内加入了致孔剂，致孔剂溶解后形成孔洞，胃酸通过孔洞进入片芯，使片芯内的吗替麦考酚酯溶解，溶解的吗替麦考酚酯通过孔洞进入胃内，以此控制吗替麦考酚酯的释放速度。故本申请提供的吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片能够提高吗替麦考酚酯的生物利用度，延长吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片的作用时间，控制吗替麦考酚酯的释放速度，缩小吗替麦考酚酯药时曲线的波动幅度，进而降低药物毒副作用和不良反应的发生率，提高药物的安全性及有效性。

技术特征：

1.一种吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片，其特征在于，所述吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片包括：

2.如权利要求1所述的吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片，其特征在于，所述胃黏膜黏附剂包括：壳聚糖、卡波姆、羧甲纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠以及西黄蓍胶中的至少一种。

3.如权利要求1所述的吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片，其特征在于，所述致孔剂包括：木糖醇、聚维酮、氯化钠、果糖、甘露醇、聚乙二醇以及山梨醇中的至少一种。

4.如权利要求1所述的吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片，其特征在于，所述片芯还包括：渗透压促进剂、崩解剂、黏合剂、稀释剂和/或润滑剂。

5.如权利要求1或4所述的吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片，其特征在于，所述片芯还包括：渗透压促进剂，所述渗透压促进剂包括：硫酸钠、葡萄糖结合剂、甘露醇、氯化钠、乳糖、果糖、磷酸钠以及蔗糖中的至少一种。

6.如权利要求1或4所述的吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片，其特征在于，所述片芯还包括：崩解剂，所述崩解剂包括：聚维酮k30、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钙、羧甲基纤维素钠以及羧甲基淀粉钠中的至少一种。

7.如权利要求1所述的吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片，其特征在于，所述包衣层还包括：成膜材料，所述成膜材料用于形成衣膜包覆在吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片片芯表面。

8.如权利要求7所述的吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片，其特征在于，所述包衣层还包括：增塑剂，所述增塑剂用于增加所述衣膜的弹性、柔韧性与抗冲击强度。

9.如权利要求1、7或8任一项所述的吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片，其特征在于，所述包衣层还包括：成膜材料，所述成膜材料包括：醋酸纤维素、乙基醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙酯以及羟丙甲纤维素酞酸酯中的至少一种。

10.如权利要求1所述的吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片，其特征在于，所述片芯包括原料组分：吗替麦考酚酯15～40份、稀释剂15～40份、黏合剂1.5～4.5份、渗透压促进剂5～15份、崩解剂5～15份和润滑剂0.5～1.5份；

11.一种吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，用于制备如权利要求1-10任一项所述的吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片。

技术总结
本申请涉及药物技术领域，提供了一种长效的、高生物利用度吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片及其制备方法，所述吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片包括：片芯，所述片芯包括吗替麦考酚酯；包衣层，所述包衣层包覆在所述片芯表面，且所述包衣层内含有：胃黏膜黏附剂，以使片剂黏附在胃黏膜上；以及致孔剂，所述致孔剂溶解后在包衣层上形成孔洞，以使胃液通过孔洞进入片芯和吗替麦考酚酯溶解后扩散释放进入消化道。本申请提供的吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片能够延长吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片的作用时间，提高吗替麦考酚酯的生物利用度，控制吗替麦考酚酯的释放速度，缩小吗替麦考酚酯药时曲线的波动幅度。

技术研发人员：管悦琴,孙盛华,王秀兰
受保护的技术使用者：九华华源药业（桂林）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/12