一种碳酸氢钠与透明质酸混合敷料的制备方法及其应用

本发明涉及医疗用品，具体涉及到一种碳酸氢钠与透明质酸混合敷料的制备方法及其应用。

背景技术：

1、皮肤伤口独特的开放结构，使其容易受到微生物感染，这通常会导致伤口迁延不愈。细菌感染会进一步降低修复效率，削弱修复效果，延缓愈合过程。此外，伤口微环境的恶化可能导致一系列潜在风险，如感染、炎症、溃疡，甚至死亡。因此，长期以来，保护伤口微环境和提高伤口愈合效率一直是临床治疗中的重大挑战。

2、现有用于治疗感染伤口的敷料一般包括两个重要的功效组分，一是选择合适的杀菌剂，二是选择促进伤口愈合的活性组分。在杀菌剂方面，目前应用最广的主要是抗生素、具有抗菌活性的金属粒子、人工合成的纳米材料等。目前用于杀灭伤口微环境中有害细菌的常用抗生素(如青霉素、红霉素、头孢菌素和多西环素等)，金属粒子(如银、金、铜、氧化锌、二氧化钛等)以及人工合成的材料(如石墨烯)，它们虽然在伤口愈合中显示出一定的作用，同时也存在如下的不足：(i)细菌对抗生素耐药性不断提高；(ii)上述药物作为非生物来源的物质，其生物安全性存在风险。在促进伤口愈合的活性成分方面，一些的天然高分子材料常被用作现有敷料中重要的基质成分，例如壳聚糖、透明质酸(ha)等。壳聚糖由于只能在酸性环境中溶解，中性生理环境下不稳定，固有的修复功能会丧失，即使对壳聚糖进行改性，其对应敷料组合物也一般也就接近中性，现有技术以壳聚糖等改性作为杀菌和修复的主要原料，其敷料组合物的ph为5～7。透明质酸是保湿性能最佳的天然材料，有利于伤口的湿性愈合，但是也存在不稳定、易于降解等问题，现有的透明质酸敷料常需要通过对透明质酸进行改性、交联等，以克服其稳定性差、易于降解的问题，从而导致了透明质酸敷料的成分及工艺较为复杂

3、作为一种生物活性分子，碳酸氢钠(nahco3)普遍存在于生物体内，对人体友好，在临床治疗中经常用于补充液体和调节酸碱平衡。近年来，有研究发现生理浓度的碳酸氢钠可以在一定程度上提高抗生素的抗菌疗效，但碳酸氢钠自身的抗菌效果并不明确，因此，没有单独采用碳酸氢钠作为抗菌剂的报道。此外，有文献报道，较高浓度的5％碳酸氢钠曾被尝试用于口腔等浅表部位的抗真菌感染治疗中，但真菌的形态结构与细菌存在明显差异(如细胞壁成分不同、胞质中细胞器差别大、遗传方式不同等)，其是否能用于细菌感染的治疗中尚缺乏依据。虽然现有的一些敷料引入了碳酸氢钠，但其并非作为主要的抗菌剂使用，仅添加少量起发泡剂、调节ph等功效。

4、透明质酸是一种纯天然物质，其来源于细胞的生物合成，是人体内固有的活性物质，生物安全性高。透明质酸具有优异的保湿性能,可以吸收500～1000倍于自身体积的能力，除了保湿后膨胀体积的特性外，其生物安全性、不易转移等特性，常被考虑作为优良载体。此外，由于透明质酸独特的分子结构，其自身在促进伤口修复方面具有一定的活性。然而，透明质酸较低的稳定性使其易于在伤口微环境中被透明质酸酶降解，从而难以持续修复伤口。此外，由于透明质酸几乎没有抗菌活性，使其难以抵抗创面修复过程中细菌感染造成的损害，从而削弱了其在伤口愈合中的有效性。因此，目前透明质酸没有办法作为伤口敷料单独用于感染伤口的治疗。

5、因此，针对上述问题，亟需一种既能有效杀菌，又保持透明质酸稳定性促进伤口愈合，同时还能保证生物安全性的敷料。发明人对碳酸氢钠单独作为抗菌剂的效果和机理进行了研究，发现在特定用量下其可以单独作为抗菌剂使用，碱性敷料通过改变伤口微环境，扰乱细菌胞内ph实现杀菌。在此基础上发明人创新性地将碳酸氢钠与透明质酸结合制备一种敷料，以碳酸氢钠作为抗菌剂的主要成分，透明质酸作为伤口愈合的活性成分，通过控制碳酸氢钠和透明质酸的浓度，获得成分简单、成本低、具有较好抗菌效果和伤口愈合性能的敷料组合物。经文献检索，目前未见有关通过制备碳酸氢钠/透明质酸混合敷料来消灭和抑制创面感染常见致病菌、提升伤口愈合效果的报道。虽然现有技术中存在敷料组合物中同时包括碳酸氢钠和透明质酸，但由于作用机理不同，对应的浓度或者体系ph不同，有的专利中主要修复成分为改性壳聚糖，其体系的ph偏酸性，添加碳酸氢钠的目的在于调整体系ph。有的专利虽然在敷料制备过程中添加了碳酸氢钠和透明质酸，但由于作用机理不同于本发明，因此也仅仅是中间过程添加碳酸氢钠和透明质酸，并非最终得到的敷料组合物中包括碳酸氢钠和透明质酸，最终的敷料组合物中碳酸氢钠和透明质酸浓度和ph环境也与本发明不同。本发明中，碳酸氢钠/透明质酸混合敷料有效地协同了伤口微环境中两种成分的优势。碳酸氢钠在抗菌的同时抑制了透明质酸酶的产生、调节了伤口局部ph，有效防止了透明质酸被快速降解，增强了透明质酸的长期稳定性，从而保证愈合伤口的活性，保持了透明质酸固有的皮肤修复功能，还提升了其抗氧化性能。这使其有可能成为抗生素的替代品，有效避免耐药性。本发明碳酸氢钠/透明质酸混合敷料具有成分简单、不含药物、易于制造、生物相容性好且对伤口愈合有效等优势，它在感染伤口的临床治疗方面具有巨大的潜力。经文献检索，目前未见有关通过制备碳酸氢钠/透明质酸混合敷料来消灭和抑制创面感染常见致病菌、提升伤口愈合效果的报道。

技术实现思路

1、针对现有技术中的上述不足，本发明提供了一种碳酸氢钠与透明质酸混合敷料的制备方法及其应用。该混合敷料能够有效地协同伤口微环境中两种成分的优势，从而促进伤口愈合，有效解决了现有技术中碳酸氢钠没有单独作为抗菌活性成分使用、没有用于细菌感染治疗的和单纯透明质酸本身不能直接作为伤口敷料来使用的问题。

2、为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种碳酸氢钠与透明质酸混合敷料的制备方法，包括以下步骤：

3、s1、将碳酸氢钠粉末溶解在去离子水中，过滤，得碳酸氢钠溶液；

4、s2、向步骤s1所得碳酸氢钠溶液中加入透明质酸并搅拌，得碳酸氢钠与透明质酸混合敷料。

5、进一步，步骤s1中，碳酸氢钠在碳酸氢钠与透明质酸混合敷料中的浓度为0.25～16wt％。

6、进一步，碳酸氢钠在碳酸氢钠与透明质酸混合敷料中的浓度为1.25～5wt％。

7、进一步，碳酸氢钠在碳酸氢钠与透明质酸混合敷料中的浓度为2.5～5wt％。

8、采用上述进一步方案的有益效果是：为了达到杀菌效果，所述碳酸氢钠的浓度应大于0.25％，为了避免浓度过高对伤口造成伤害，碳酸氢钠的浓度上限位16％，优选碳酸氢钠溶液浓度为1.25～5％；更优选碳酸氢钠溶液浓度为2.5～5％。为了获得较大孔隙率和孔径的结构，优选透明质酸或透明质酸盐的浓度大于1％，为了避免难以溶解制备困难，透明质酸或透明质酸盐的浓度上限为10％。

9、进一步，步骤s1中，使用0.2μm过滤器过滤。

10、采用上述进一步方案的有益效果是：对碳酸氢钠溶液进行消毒，以得到澄清的碳酸氢钠溶液。

11、进一步，步骤s2中，透明质酸在碳酸氢钠与透明质酸混合敷料中的浓度为0.1～10wt％。

12、进一步，步骤s2中，透明质酸与透明质酸盐以任意比混用。

13、进一步，通过磁力搅拌至均匀溶液。

14、采用上述碳酸氢钠与透明质酸混合敷料的制备方法制得的碳酸氢钠与透明质酸混合敷料。

15、一种水溶液、水凝胶、凝胶、水胶体、海绵、支架、膜或粉末，包括上述碳酸氢钠与透明质酸混合敷料和添加剂。

16、进一步，上述添加剂为抗炎、抗菌、止血、抗氧化和保湿制剂中的至少一种。

17、进一步，上述添加剂不与碳酸氢钠反应，并且使敷料呈碱性。

18、上述碳酸氢钠与透明质酸混合敷料在制备促进伤口愈合药物中的应用。

19、综上所述，本发明具有以下有益效果：

20、1、本发明采用特定浓度的碳酸氢钠水溶液，可以通过影响局部碳酸氢根离子的水平来有效调节细菌胞内的ph，诱导细菌内部的酸碱失衡，从而导致细菌中的酶失活、代谢紊乱和生存能力丧失，实现抑菌、杀菌的效果；采用特定浓度的透明质酸和/或透明质酸盐，可以维持适当的孔隙率和的孔径，利于诱导伤口处细胞的增殖修复，同时使结构兼顾一定的强度和流动性，有助于随后加载抗菌剂、便于应用于不规则创口处。因此，本发明创新性地将碳酸氢钠与透明质酸/透明质酸盐结合，通过控制二者的相对比例，最终得到的碳酸氢钠/透明质酸混合敷料具有更稳定的结构、优异的孔隙率、合适的孔径和良好的生物相容性。所述敷料有效地协同了伤口微环境中两种成分的优势，具体为，碳酸氢钠在抗菌的同时抑制了透明质酸酶的产生、调节了伤口局部ph，有效防止了透明质酸被快速降解，增强了透明质酸的长期稳定性，从而保证愈合伤口的活性，保持了透明质酸固有的皮肤修复功能

21、2、本发明在配制碳酸氢钠/透明质酸混合敷料时，碳酸氢钠/透明质酸的比例控制在适当范围内，具体的，在作为流体敷料时，通过控制溶剂添加量控制碳酸氢钠和透明质酸的浓度，可以维持适当的孔隙率和的孔径，利于诱导伤口处细胞的增殖修复，同时使结构兼顾一定的强度和流动性，有助于随后加载抗菌剂、便于应用于不规则创口处。最终使得到的碳酸氢钠/透明质酸混合敷料具有更稳定的结构、优异的孔隙率、合适的孔径和良好的生物相容性，杀菌和伤口愈合效果好。

22、3、本发明中的碳酸氢钠/透明质酸混合敷料制备方法简单，成分天然安全，无需通过交联等方式即可得到一种具有抑菌、杀菌的敷料。本发明的敷料产品对革兰阳性菌(金黄色葡萄球菌)和革兰阴性菌(大肠杆菌)均有有效的抗菌作用，且生物相容性好，解决了现有技术中碳酸氢钠没有单独作为抗菌活性成分使用、没有用于细菌感染治疗的和单纯透明质酸本身不能直接作为伤口敷料来使用的问题。