USP42基因或蛋白用于制备治疗骨质疏松药物的用途

本发明属于基因功能及应用，涉及usp42蛋白或其编码基因作为药物靶点的用途。

背景技术：

1、骨质疏松症是一种骨代谢性疾病，其特征包括骨质量下降、骨微结构的退化以及骨脆性的增加，从而增加了骨折的风险。据统计，全球骨质疏松症患者数量已超过两亿，使骨质疏松症成为常见的多发病之一，世界卫生组织将骨质疏松症列为三大老年疾病之一。

2、目前，针对骨质疏松症的治疗药物主要包括骨吸收抑制剂、骨形成促进剂和骨矿化物。骨吸收抑制剂包括雌激素、双磷酸盐和降钙素等；骨形成促进剂主要包括氟化物及甲状旁腺激素等；骨矿化物主要包括钙剂及维生素d等。其中，雌激素已不再作为骨质疏松症常规用药，因其可能对全身其他器官产生负面影响；长期使用双磷酸盐可能引起骨密度下降、颌骨骨髓炎以及消化道不适症状；氟化物有助于促进新骨形成，但长期使用可能导致钙化缺陷；甲状旁腺激素的长期安全性仍存在争议，且可能引发一些副作用。由于这些药物的众多副作用，骨质疏松症患者长期使用这些抗骨质疏松药物受到限制。因此，迫切需要研发更安全、高效的抗骨质疏松药物以及骨质疏松的基因治疗方法。

3、泛素化修饰作为蛋白质翻译后修饰的重要形式之一，它的动态变化调节着蛋白质稳定性、蛋白质定位和信号传递等过程，进而对细胞周期、增殖、凋亡和分化等产生重要影响。因此，作为近年来生物化学领域的一个重大研究成果，泛素蛋白酶体系统已成为研究开发新药物的重要靶点。目前对于泛素蛋白酶体系统在骨稳态中作用的研究多涉及蛋白质去泛素化酶。蛋白质去泛素化酶能够水解泛素链与底物蛋白之间或者泛素链之间的g-k共价链接，去除泛素化修饰。泛素特异性蛋白酶42(ubiquitin-specific protease 42，usp42)是蛋白质去泛素化酶中的一员，研究表明其通过调节转录因子、染色质重塑复合物或组蛋白的泛素化修饰水平，参与了许多细胞生理过程，包括dna复制、细胞周期调节、信号转导、细胞凋亡和分化等，但usp42对骨代谢相关疾病的作用尚不清楚，且未见usp42在制备促进骨生成、治疗骨质疏松药物方面的报导。

4、因此，开展和加强与usp42密切相关的基础研究、临床转化研究和新药研发，意义重大且非常迫切。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供usp42蛋白或其编码基因作为药物靶点的用途，以能够更好地用于预防、缓解或治疗骨相关疾病，尤其是骨质疏松症的药物的制备或筛选。

2、为实现此目的，在基础的实施方案中，本发明提供usp42蛋白或其编码基因作为药物靶点用于制备或筛选用于调控骨髓间充质干细胞成骨分化的药物，和/或用于调控骨髓单核细胞破骨分化的药物的用途。其中usp42蛋白的编码基因的序列见ncbi的gene id：84132。

3、在一种优选的实施方案中，本发明提供usp42蛋白或其编码基因作为药物靶点的用途，其中所述的药物通过作用于usp42蛋白或其编码基因的靶点，调控骨髓间充质干细胞成骨分化，和/或调控骨髓单核细胞破骨分化，进而用于预防、缓解或治疗骨相关疾病。

4、在一种优选的实施方案中，本发明提供usp42蛋白或其编码基因作为药物靶点的用途，其中所述的骨相关疾病为骨代谢疾病，选自骨生长或骨质的异常降低相关疾病中的一种或者多种。

5、在一种优选的实施方案中，本发明提供usp42蛋白或其编码基因作为药物靶点的用途，其中所述的药物通过抑制usp42蛋白或其编码基因，促进骨髓间充质干细胞成骨分化，和/或抑制骨髓单核细胞破骨分化，进而用于预防、缓解或治疗骨代谢疾病。

6、在一种优选的实施方案中，本发明提供usp42蛋白或其编码基因作为药物靶点的用途，其中所述的骨代谢疾病选自骨质疏松症、佩吉特病、骨纤维发育不良、成骨不全中的一种或者多种。

7、在一种优选的实施方案中，本发明提供usp42蛋白或其编码基因作为药物靶点的用途，其中所述的药物选自usp42拮抗剂、usp42 shrna、usp42 sirna中的一种或者多种。

8、在一种优选的实施方案中，本发明提供usp42蛋白或其编码基因作为药物靶点的用途，其中所述的药物通过激动usp42蛋白或其编码基因，抑制骨髓间充质干细胞成骨分化，和/或促进骨髓单核细胞破骨分化，进而用于预防、缓解或治疗骨代谢疾病。

9、在一种优选的实施方案中，本发明提供usp42蛋白或其编码基因作为药物靶点的用途，其中所述的骨代谢疾病为骨硬化症。

10、在一种优选的实施方案中，本发明提供usp42蛋白或其编码基因作为药物靶点的用途，其中所述的药物选自usp42激动剂、usp42过表达慢病毒中的一种或者多种。

11、本发明的有益效果在于，usp42蛋白或其编码基因作为药物靶点时，能够更好地用于预防、缓解或治疗骨相关疾病，尤其是骨质疏松症的药物的制备或筛选。

12、本发明利用基因敲除技术制备了骨骼条件性敲除小鼠(prrx-cre；

13、usp42f/f)，发现通过向骨质疏松小鼠尾静脉注射usp42敲低慢病毒后，可以促进鼠骨髓间充质干细胞成骨分化，增加其骨密度、骨体积分数、骨小梁厚度及数量，减少骨质丢失，从而达到治疗骨质疏松的效果，尤其表现为该小鼠骨质骨量增多，且骨髓间充质干细胞成骨能力增强。针对usp42在调控小鼠骨形成中的新发现，本发明验证了usp42在骨质疏松症上的新用途，为开发抗骨质疏松药物提供了新的靶点，为开发usp42的激动剂或者拮抗剂治疗骨代谢相关疾病奠定了基础。

14、本发明的有益效果具体体现在：

15、(1)本发明首次证实了usp42基因与骨代谢相关疾病之间的联系，为疾病的预防、诊断和治疗提供了依据。具体来说，usp42基因或usp42蛋白的抑制剂可用于制备预防或治疗骨生长或骨质的异常降低相关疾病，如骨质疏松症、佩吉特病(paget)、成骨不全、骨纤维发育不良等，或用于制备骨髓间充质干细胞成骨分化活性减弱和/或骨髓单核细胞破骨分化活性增强导致的相关疾病的药物。usp42基因或usp42蛋白的激动剂可用于制备预防或治疗骨生长或骨质的异常增加相关疾病如骨硬化症，或用于制备骨髓间充质干细胞成骨分化活性增强和/或骨髓单核细胞破骨分化活性减弱导致的相关疾病的药物。

16、(2)本发明使用的usp42纯化慢病毒制剂来源安全，纯度和滴度高，可大规模安全生产，通过施用该制剂能够显著地提高骨密度，在预防和治疗人体骨质疏松的药物中具有广阔的开发应用前景。

技术特征：

1.usp42蛋白或其编码基因作为药物靶点用于制备或筛选用于调控骨髓间充质干细胞成骨分化的药物，和/或用于调控骨髓单核细胞破骨分化的药物的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药物通过作用于usp42蛋白或其编码基因的靶点，调控骨髓间充质干细胞成骨分化，和/或调控骨髓单核细胞破骨分化，进而用于预防、缓解或治疗骨相关疾病。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述的骨相关疾病为骨代谢疾病，选自骨生长或骨质的异常降低相关疾病中的一种或者多种。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述的药物通过抑制usp42蛋白或其编码基因，促进骨髓间充质干细胞成骨分化，和/或抑制骨髓单核细胞破骨分化，进而用于预防、缓解或治疗骨代谢疾病。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述的骨代谢疾病选自骨质疏松症、佩吉特病、骨纤维发育不良、成骨不全中的一种或者多种。

6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述的药物选自usp42拮抗剂、usp42shrna、usp42 sirna中的一种或者多种。

7.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述的药物通过激动usp42蛋白或其编码基因，抑制骨髓间充质干细胞成骨分化，和/或促进骨髓单核细胞破骨分化，进而用于预防、缓解或治疗骨代谢疾病。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的骨代谢疾病为骨硬化症。

9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的药物选自usp42激动剂、usp42过表达慢病毒中的一种或者多种。

技术总结
本发明属于基因功能及应用技术领域，涉及USP42蛋白或其编码基因作为药物靶点的用途。所述的用途是USP42蛋白或其编码基因作为药物靶点用于制备或筛选用于调控骨髓间充质干细胞成骨分化的药物，和/或用于调控骨髓单核细胞破骨分化的药物的用途。USP42蛋白或其编码基因作为药物靶点时，能够更好地用于预防、缓解或治疗骨相关疾病，尤其是骨质疏松症的药物的制备或筛选。

技术研发人员：葛雯姝,汤祎熳,潘媛,顾航
受保护的技术使用者：北京大学口腔医学院
技术研发日：
技术公布日：2024/2/29