一种纳米递送增强剂及其制备方法和应用

本发明属于生物医药，涉及一种纳米递送增强剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、肿瘤严重威胁人类健康，手术、放疗和化疗是临床癌症治疗的重要途径和手段。特别是对于晚期和转移性肿瘤，化疗仍然是主要治疗方式之一。然而，传统的小分子化疗药物存在一系列问题，包括药物递送效率低、缺乏病灶选择性和治疗特异性不足，导致治疗效果差且毒副作用严重。相比之下，纳米药物具备多项优势，包括提高药物溶解性、延长血液循环时间、通过增强渗透滞留(enhancedpermeability and retention effect,epr)效应实现被动靶向实体肿瘤，从而提高生物利用度并显著减少药物的不良反应，提升患者的生活质量。目前，一些纳米药物，如doxil和abraxane等，在临床上已得到广泛应用并取得商业成功，此外，还有数十种抗肿瘤纳米药物正在进行临床试验。

2、然而，据报道，尽管纳米载药系统极大地减少了化疗药物的毒副作用，但在相同给药剂量下，与游离药物给药相比，疗效并没有太大区别。这主要是因为体内存在多重药物递送屏障，限制了纳米药物向肿瘤部位的递送效率。其中，单核吞噬细胞系统(mononuclearphagocytic system,mps)和肾脏系统与肿瘤竞争血液循环中的纳米药物，并隔离或消除99％的纳米药物。因此，为了提高纳米药物的肿瘤递送效率，mps快速清除阻断是非常重要的。考虑到肝脏和脾脏是两个主要mps器官，它们共同占据了85％的mps中的巨噬细胞比例，因此，这两个器官的封锁对于实现纳米药物精准靶向肿瘤具有极为积极的影响。

3、目前，已经应用于mps快速清除阻断的策略主要有两种：(1)在纳米载体表面进行修饰，涂上一种隐形外壳，或者通过细胞“搭便车”技术实现。涂层的作用是防止蛋白质吸附并减少非特异性分布，但也会对靶细胞的摄取产生一定影响。细胞搭便车技术，例如红细胞搭便车，已经得到广泛研究，但存在一个问题，就是可能会损害红细胞，从而促进脾脏清除受损红细胞，从而缩短药物在体内的循环时间；(2)另一种策略是阻断mps的功能，具体方法包括使用氯磷酸盐脂质体以不可逆方式耗竭体内的巨噬细胞，或者使用大剂量的空白脂质体来预饱和mps等。然而，这些方法可能引发全身毒性，并增加正常组织器官的代谢负担。此外，注射红细胞靶向抗体可以暂时阻断mps对纳米药物的摄取，但可能会引发和加重贫血。总之，这些策略都存在一些安全性和效果方面的问题，因此在临床应用时需要谨慎考虑。

4、此外，通过影像技术从宏观、介观和微观尺度探究纳米药物与活体的相互作用对于优化肿瘤治疗策略至关重要。

5、综上所述，开发能够有效阻断单核吞噬细胞系统对纳米药物的清除的试剂，同时能够有效示踪，对于抗肿瘤领域具有重要意义。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足和实际需求，本发明提供一种纳米递送增强剂及其制备方法和应用，所述纳米递送增强剂作为单核吞噬细胞系统快速清除阻断材料，解决单核吞噬细胞系统对纳米药物的非特异性摄取问题，同时实现示踪。

2、为达上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种纳米递送增强剂，所述纳米递送增强剂包括双亲性载体材料、近红外荧光材料和单核吞噬细胞系统细胞靶向配体；所述纳米递送增强剂具有核壳结构，其中壳层为双亲性载体材料的亲水段，核层为双亲性载体材料的疏水段，所述近红外荧光材料包裹于核心，所述单核吞噬细胞系统细胞靶向配体修饰于所述壳层表面。

4、本发明中，设计特定结构的纳米递送增强剂，结构示意图如图1所示，其可作为单核吞噬细胞系统快速清除阻断材料，有效阻断单核吞噬细胞系统对纳米药物的清除，增强纳米药物的体内循环时间和肿瘤靶向效果，进而提高治疗效果，此外，基于近红外荧光材料能够示踪纳米递送增强剂体内递送过程，从宏观、介观和微观跨尺度、多层次解析其与活体的相互作用关系。

5、可以理解，本发明可以采用经fda批准的用于制备纳米药物的双亲性载体材料。

6、优选地，所述双亲性载体材料可选自二硬酯酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、聚(d,l-丙交酯-co-乙交酯)共聚物、磷脂酰胆碱-聚乙二醇、聚乳酸-共聚羟基乙酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇或聚己内酯中的任意一种或至少两种的组合。

7、优选地，所述双亲性载体材料的分子量为1000～300000da，包括但不限于1200da、1500da、2000da、2500da、5000da、10000da、100000da、150000da、200000da、220000da、250000da、280000da或290000da等等。

8、优选地，所述近红外荧光材料可选自ag2s、ag2se、ag2te、ag2sxse1-x、ag2sexte1-x、agause、agaute、agaus、agins2、aginse2、au:ag2te、ag2te@ag2s、ag2se@ag2s、pbse、pbs@cds或pbs量子点中的任意一种或至少两种的组合。

9、优选地，所述近红外荧光材料的发射波长高于1000nm。

10、优选地，所述单核吞噬细胞系统细胞靶向配体包括抗体、核酸适配体或多肽中的任意一种或至少两种的组合。

11、优选地，所述抗体包括f4/80的抗体、cd16/cd32的抗体、cd68的抗体或cd163的抗体中任意一种或至少两种的组合。

12、优选地，所述纳米递送增强剂中双亲性载体材料、近红外荧光材料和单核吞噬细胞系统细胞靶向配体的质量比为(40～60):(4～6):1，包括但不限于50:5:1、45:4.5:1、55:4.5:1、58:4.2:1、42:5.8:1、48:5:1、52:4.8:1或50:5.2:1等等。

13、在本发明一些实施方案之中，所述经化学偶联修饰于所述壳层表面。所述化学偶联的功能化基团可以选自马来酰亚胺、羧基或炔基等中的任意一种。

14、第二方面，本发明提供第一方面所述的纳米递送增强剂的制备方法，所述制备方法包括：

15、将所述近红外荧光材料、双亲性载体材料与溶剂混合进行自组装，将自组装后产物与单核吞噬细胞系统细胞靶向配体进行化学共价偶联，得到所述纳米递送增强剂。

16、第三方面，本发明提供第一方面所述的纳米递送增强剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

17、第四方面，本发明提供一种联合用药物组合物，所述联合用药物组合物包括第一方面所述的纳米递送增强剂和抗肿瘤药物。

18、本发明中，设计能够有效规避单核吞噬细胞系统对纳米药物的清除，增强药物治疗效果，因此，可进一步与抗肿瘤药物联合应用，实现肿瘤患者按需精准给药，减少用药剂量，提高治疗效果，改善生存期，减轻毒副作用，对于提高患者生活质量和降低疾病治疗的经济成本具有重要意义。

19、优选地，所述抗肿瘤药物包括doxil、lipusu、myocet或onivyde中任意一种或至少两种的组合。

20、优选地，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。

21、优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。

22、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

23、本发明设计新型多功能纳米递送增强剂，能实现安全高效的mps快速清除阻断；显著延长纳米药物血液循环时间，增加纳米药物通过epr效应渗透滞留在肿瘤内的几率，进而提高纳米药物的肿瘤富集率和抗肿瘤疗效，并减少对健康组织的不良影响，此外，利用近红外荧光材料的近红外二区荧光发射性质，能够基于近红外二区荧光影像技术示踪药物与多功能纳米递送增强剂体内递送过程，可以在宏观-介观-微观水平指导递送效率提高策略的优化，实现按需给药。