WD长期维持治疗患者获得理想血清游离铜水平概率的临床预测模型及其设计方法

本发明涉及医学信息，具体是涉及一种wd长期维持治疗患者获得理想血清游离铜水平概率的临床预测模型及其设计方法。

背景技术：

1、肝豆状核变性(wilson disease,wd)是由遗传性铜代谢障碍引起的肝脏损害和纹状体系统症状为主的颅脑变性疾病，以逐渐加重的神经精神系统症状、肝脏损害、肾脏损害和角膜色素环(kayser-fleischer ring,k-f环)是其特征性临床表现。铜是人体不可缺少的微量元素之一，在机体的生长发育、代谢等方面起着重要的作用。铜在人体血液中主要以结合铜和游离铜两种形式存在，其中约有95％的铜主要以结合状态存在，大部分(约50％)与β球蛋白结合，其次与α球蛋白(约25％)和γ球蛋白(约25％)结合，这些与球蛋白较牢固结合形成的cp具有多酚氧化酶作用，而以β球蛋白铜复合物效能最大，它们不能直接与二乙二硫氨甲酸钠起反应，称间接反应铜，即cp结合铜，简称结合铜。而血液中极少量的铜与清蛋白及其他肽内物质形成疏松结合物，可以分离成离子状态铜，直接与二乙二硫氨甲酸钠起反应，称直接反应铜，或称非cp结合铜，亦即游离铜。目前临床测定的血清铜实际上是结合铜和游离铜的总和。

2、近年不少学者认为，游离铜与wd患者的诊断、治疗及其预后更加密切相关，wd患者由于遗传缺陷导致铜排出障碍，由于铜不断沉积到组织中，临床通常检测到血清总铜降低，但游离铜增高往往被忽视。现在的观点认为，组织和肝脏内与cp或其他伴侣蛋白结合的结合铜常无毒性，导致wd的发病机制不仅仅是铜离子在体内的沉积，且与增高的游离铜的毒性作用有关。

3、国外有学者研究也发现，铜是否对细胞产生有害的影响与血清中游离铜的水平有关。国内张永红等研究发现，暴发型肝衰竭wd血清铜大于非暴发型肝衰竭wd和重型肝炎；当血清游离铜＞0.4mg/l时，患者病死率高，其原因可能是肝细胞破坏，大量游离铜入血；游离铜水平明显升高可能预示着肝衰竭的发生。此外，不少学者发现在使用重金属络合剂如青霉胺等药物的驱铜过程中，部分wd患者可能出现神经损害症状加重，他们认为可能与患者体内游离铜的水平升高和重新分布有关。ranjan等报道有4例患者在经过青霉胺驱铜治疗后出现神经系统症状加重的情况，颅脑核磁共振(mri)白质、丘脑、脑桥等部位出现新的病灶，这些新病灶的产生及神经系统症状的加重与自由铜的氧化应激相关。周香雪等研究也发现，wd患者在金属螯合剂排铜治疗过程中，部分患者会出现神经系统症状的加重，而这些患者大部分都监测到了游离铜水平的升高；同时还发现，游离铜水平的升高出现在神经系统症状加重之前，因此在金属螫合剂排铜治疗过程中如果血清游离铜水平明显升高，预示神经症状可能加重。

4、目前针对wd的治疗主要是驱铜、低铜饮食、对症治疗及康复治疗等，常可取得很好的疗效。目前尿铜检测是wd的诊断和疗效判定的重要指标之一，但该指标与患者尿量、药物剂量、用药疗程及尿液标本的留取等多种影响因素有关，特别是部分神经系统症状较重的反复治疗的患者尿排铜虽然不高，但神经系统症状较重，这种情况下很难准确判断是wd患者体内铜水平下降，或是对排铜药物的敏感性下降，还是药物剂量不足，故临床需要一种能更直接反映体内铜水平的指标。有学者认为，wd的治疗目标是短期内尽量多的去除体内游离铜，即将血清游离铜降低作为治疗的目标。weisner等的研究报道显示，wd患者使用青霉胺治疗，血清铜下降的时间多在(5.35±0.94)个月，之后血清铜将保持在一个低值。应用dmps治疗约5个疗程后，血清铜逐渐稳定在较低水平(0.3mg/l左右)。锌制剂长期维持治疗过程中，血清铜将维持在0.2mg/l左右，可将该水平的血清铜作为排铜治疗目标。另外，可将血清铜与尿铜结合作为治疗的判断指标。在排铜治疗过程中，如果尿铜和血清游离铜水平均减低时，提示体内铜已经不多；当尿铜水平低，血清游离铜高时，提示治疗不足，应增加排铜药物剂量。

5、此外，有学者认为wd极容易被误诊、漏诊。国内有研究报道，wd误诊率竟达45％以上，尤其有部分血清cp水平测定在正常范围或者偏低的wd患者更易被误诊。有研究发现，在wd的所有诊断指标中，血清游离铜诊断wd的灵敏度虽然只有59.6％，但特异度最高，可达100.0％。刘远煌等也发现，在wd的诊断指标中，非cp结合铜的诊断效率与肝铜相符且是诊断效率最高的无创性指标。

6、既往研究中，赵晨玲等针对脂代谢异常wd患者的肝纤维化发生的早期诊断和预防建立预测模型。周正等通过构建有效的临床预测模型，揭示了脾切除后门静脉系统血栓形成的独立危险因素。然而，据我们所知，临床预测模型尚未用于wd患者获得血清游离铜达到理想水平的情况。因此，本研究探索与获得理想血清游离铜水平相关的独立影响因素，并构建了临床预测模型，该模型有助于患者监测，并提供了更准确的治疗依从性信息，从而能够灵活调整wd长期维持治疗方案，并最大限度地延迟疾病进展。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提出一种wd长期维持治疗患者获得理想血清游离铜水平概率的临床预测模型及其设计方法，所建立的临床预测模型具有较高的准确性，可方便地用于wd长期维持治疗患者获得理想血清游离铜水平的早期识别和风险预测。

2、为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：

3、一种wd长期维持治疗患者获得理想血清游离铜水平概率的临床预测模型，包括：

4、输入模板，接收由临床分型、年龄age、层黏连蛋白ln、肝脏硬度值lsm和24小时尿铜锌比值构成的患者参数指标；临床分型包括肝型、脑型以及肝脑混合型；

5、处理模块，连接所述输入模块，根据式(1)、(2)、(3)计算得到肝型、脑型以及肝脑混合型患者的预测概率：

6、logitp ＝ -0.294 + 0.001*age + 0.002*ln + 0.118*lsm + 2.041*24小时尿铜锌比值       (1)

7、logitp ＝ -0.294 + 0.001*age + 0.002*ln + 0.118*lsm + 2.041*24小时尿铜锌比值+0.265  (2)

8、logitp ＝ -0.294 + 0.001*age + 0.002*ln + 0.118*lsm + 2.041*24小时尿铜锌比值+0.893  (3)

9、其中，logitp为预测概率；

10、输出模块，连接所述处理模块，输出所述临床预测模型最终得到的wd长期维持治疗患者获得理想血清游离铜水平概率。

11、本发明还提出了这种临床预测模型的设计方法，步骤如下：

12、①通过lasso回归分析，获得14个危险因素参数指标：年龄、性别、婚姻状态、临床分型、病程、服药依从性、白细胞、红细胞、丙氨酸氨基转移酶、层黏连蛋白、肝脏硬度值、肌酐、24小时尿锌、24小时尿铜锌比值；

13、②应用多因素logistic回归方法分析上述危险因素，结果显示年龄、临床分型、层黏连蛋白、肝脏硬度值和24小时尿铜锌比值为wd长期维持治疗患者获得理想血清游离铜水平的独立危险因素；

14、③构建由所述独立危险因素组成的针对wd长期维持治疗患者获得理想血清游离铜水平概率的临床预测模型。

15、作为本发明的进一步完善技术方案，获得临床预测模型后，采用受试者工作特征曲线(roc)的曲线下面积(auc)、校准曲线和决策曲线分别在建模人群中对预测模型进行验证以判断其区分度、校准度和临床实用性。

16、与现有技术相比，本发明的有益效果表现在：

17、1、本发明建立wilson病(wd)长期维持治疗患者获得理想血清游离铜水平的临床预测模型。首先，回顾性收集2012年05月～2023年04月就诊于安徽中医药大学第一附属医院脑病科的61例wd患者的临床资料，然后通过lasso回归、多因素logistic回归分析筛选出wd长期维持治疗患者获得理想血清游离铜水平的独立影响因素，并对其建立临床预测模型。最后，采用受试者工作特征曲线(roc)的曲线下面积(auc)、校准曲线和决策曲线分别在建模人群中对预测模型进行验证以判断其区分度、校准度和临床实用性。结果发现年龄、临床分型、层黏连蛋白、肝脏硬度值和24小时尿铜锌比值为wd长期维持治疗患者获得理想血清游离铜水平的独立危险因素(p<0.05)。

18、2、本发明建立的预测模型具有良好的区分度、校准度和临床实用性。且具有较高的准确性，可方便地用于wd长期维持治疗患者获得理想血清游离铜水平的早期识别和风险预测。