TRPMLs通道激动剂在制备促进毛发生长的药物中的用途的制作方法

本发明涉及药物领域，具体涉及一种促进毛发生长的药物及其应用。

背景技术：

1、雄激素性脱发(aga)是一种存在家族遗传性并对雄激素易感的脱发疾病，是亚洲男性最常见的脱发类型。据统计，中国脱发人群已达2.5亿人，其中aga约有1.5亿人。目前认为aga通常在30-40岁起病，但脱发在青春期后就已经启动。已有研究显示，30岁时aga的平均患病率为30％，到50岁时这一比率上升到50％。并且逐渐对患者的心理和社会适应产生不良影响，导致个人生活质量的不断降低。aga的脱发模式有其特征性，在男性和女性的表现不同，男性主要表现为前额头皮的双颞部变薄，呈m型逐渐移至头顶部，女性主要表现为逐渐加宽的头顶中缝而不影响前额发际线。有脱发家族史、出现脱发年龄较早、脱发病史超过10年、脱发程度比较严重等情况下aga将快速进展。aga如不治疗，100％患者将继续脱发，且不会自行逆转。

2、aga是由雄激素和遗传因素共同作用，以毛囊微型化为主要临床表现的模式性脱发。其关键病理生理特征是毛囊微型化、毛发生长周期改变和微炎症。在aga中，过度表达雄激素受体的毛球部在受到二氢睾酮攻击后，表现为毛囊逐渐微型化，毛发的生长期缩短，而休止期保持不变或延长，导致正在生长的毛发无法达到足够的长度凸出皮肤表面。随之毛囊生态位丢失，毛囊进一步萎缩，导致不可逆转的aga，因此追溯毛囊微型化的病理生理机制十分重要。

3、aga是由多方面因素失调引起，其发病机制与基因、雄激素、氧化应激以及微环境中血管功能不全密切相关。目前对aga的报道大多集中在靶标毛乳头的研究。毛乳头细胞的衰老死亡最终表现为毛囊微型化，而在病理条件下保护毛乳头细胞促进毛发再生。已有研究证实二氢睾酮诱导活性氧并加速细胞衰老，抑制毛囊新生。同时，aga脱发区毛乳头细胞的抗氧化能力显著低于枕骨正常毛乳头细胞。细胞自噬作为细胞适应和存活的重要机制，在抵抗应激状态下发挥重要作用。肉豆蔻激活自噬促进毛乳头细胞增殖。羟基酪醇促进毛乳头细胞自噬缓解活性氧损伤并维持细胞活力。

4、瞬时受体电位通道粘磷脂(trpml)溶酶体家族是一类ca2+可渗透的非选择性阳离子通道，主要位于晚期内体和溶酶体膜上，直接调节自噬并维持自噬，但它与毛发领域尚未有确定联系。trpml1可以通过促进自噬体形成和自噬-溶酶体融合以快速方式调节自噬，并以持续方式通过诱导tfeb核易位、自噬和溶酶体基因的转录。当trpml1被基因灭活或药理学抑制时，受损线粒体的清除和过量ros的清除被阻断。trpml3为自噬提供必要的ca2+，并在自噬过程中调节溶酶体的运输。trpml2与trpml1和trpml3相互作用，调节溶酶体的完整性。

5、目前fda批准的药物仅有非那雄胺、米诺地尔，因此研究aga的发病机制以探索新的治疗策略尤为重要。目前暂未见trpmls通道在毛发生长领域的相关报道。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明包括以下几个方面：

2、本发明的第一方面提供trpmls通道激动剂在制备促进毛发生长的药物中的应用。

3、优选的，所述trpmls通道激动剂为trpml1通道激动剂或者trpml3通道激动剂。

4、更优选的，所述trpmls通道激动剂选自ml-sa1、ml-sa5、sn2或者mk6-83。

5、进一步优选的，所述trpmls通道激动剂为ml-sa1。

6、优选的，所述trpmls通道激动剂通过激活trpmls通道并上调促毛发因子fgf7，tgfb2和tgfb3，促进毛发再生。

7、优选的，所述trpmls通道激动剂通过激活trpmls通道并下调毛发生长抑制因子tgfb1，促进毛发再生。

8、优选的，所述trpmls通道激动剂通过减轻毛乳头细胞内活性氧损伤抑制毛乳头细胞衰老，促进毛发再生。

9、本发明的第二方面提供trpmls通道激动剂在制备治疗脱发的药物中的应用。

10、优选的，所述trpmls通道激动剂为trpml1通道激动剂或者trpml3通道激动剂。

11、更优选的，所述trpmls通道激动剂选自ml-sa1、ml-sa5、sn2或者mk6-83。

12、进一步优选的，所述trpmls通道激动剂为ml-sa1。

13、优选的，所述脱发为雄激素性脱发。

14、优选的，所述trpmls通道激动剂通过激活trpmls通道并上调促毛发因子fgf7，tgfb2和tgfb3，促进毛发再生。

15、优选的，所述trpmls通道激动剂通过激活trpmls通道并下调毛发生长抑制因子tgfb1，促进毛发再生。

16、优选的，所述trpmls通道激动剂通过减轻毛乳头细胞内活性氧损伤抑制毛乳头细胞衰老，促进毛发再生。

17、本发明产生的技术效果：

18、1、本发明意外发现，trpmls通道激动剂(特别是trpml1通道激动剂和trpml3通道激动剂)具有促进毛发生长的作用，可以用于治疗雄激素性脱发等类型的脱发。本发明通过试验首次阐释了trpmls通道激动剂通过上调促毛发因子fgf7，tgfb2和tgfb3，下调毛发生长抑制因子tgfb1促进毛发周期的转变和毛发再生的作用机制。

19、2、本发明从自噬抗衰老角度提出激活毛囊trpmls通道主动诱导自噬，减轻毛乳头细胞内氧化应激，延缓毛乳头细胞衰老，促进毛发生长，并通过试验证实trpmls介导的自噬信号通路在调节毛囊周期、促进毛发再生以及aga治疗中发挥重要作用。

技术特征：

1.trpmls通道激动剂在制备促进毛发生长的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述trpmls通道激动剂为trpml1通道激动剂或者trpml3通道激动剂。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述trpmls通道激动剂选自ml-sa1、ml-sa5、sn 2或者mk6-83。

4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述trpmls通道激动剂通过激活trpmls通道并上调促毛发因子fgf7，tgfb2和tgfb3，促进毛发再生。

5.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述trpmls通道激动剂通过激活trpmls通道并下调毛发生长抑制因子tgfb1，促进毛发再生。

6.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述trpmls通道激动剂通过减轻毛乳头细胞内活性氧损伤抑制毛乳头细胞衰老，促进毛发再生。

7.trpmls通道激动剂在制备治疗脱发的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述trpmls通道激动剂为trpml1通道激动剂或者trpml3通道激动剂。

9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述trpmls通道激动剂选自ml-sa1、ml-sa5、sn 2或者mk6-83。

10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述脱发为雄激素性脱发。

技术总结
本发明涉及一种TRPMLs通道激动剂在制备促进毛发生长或者治疗脱发的药物中的应用，所述TRPMLs通道激动剂为TRPML1通道激动剂或者TRPML3通道激动剂，所述TRPMLs通道激动剂选自ML‑SA1、ML‑SA5、SN 2或者MK6‑83。本发明验证了TRPMLs通道激动剂通过上调促毛发因子FGF7，TGFB2和TGFB3，下调毛发生长抑制因子TGFB1促进毛发周期的转变和毛发再生的作用机制。

技术研发人员：宋秀祖,孙佳怡
受保护的技术使用者：杭州市第三人民医院
技术研发日：
技术公布日：2024/2/6