一种含白僵菌素的组合物及其在抑制人前列腺癌细胞增殖药物中的应用

本发明属于制药，具体涉及一种含白僵菌素的组合物及其在抑制人前列腺癌细胞增殖药物中的应用。

背景技术：

1、目前对于前列腺癌晚期患者通常采用雄激素剥夺进行治疗(adt)，在治疗初期，雄激素剥夺治疗可显著抑制前列腺癌进程，但是随着病程延长，前列腺癌仍然会有不同程度的进展，包括去势抵抗发生、侵袭性表型转化等，adt便不再有效，雄激素受体(ar)在去势抵抗性前列腺癌中扮演很重要的角色，通常表现为异常的扩增、过表达或突变，这将导致前列腺癌细胞对雄激素的敏感度增强，因此即便使用adt进行治疗，也会保留微量的雄激素，将激活去势抵抗性前列腺癌中雄激素受体的下游信号通路，进而导致前列腺癌进一步发展，目前对于该类抑制ar或阻断性腺外雄激素合成的药物中，尽管二代雄激素靶向抑制剂恩杂鲁胺(enza)在治疗去势抵抗前列腺癌中取得突破性进展，但是患者在接受治疗后几乎不可避免的对其产生耐药性，因此限制了该药物的临床应用，阿比特龙是细胞色素p17a1的选择性抑制剂，是雄激素合成中的关键酶，阿比特龙了显著降低肾上腺和瘤内的雄激素水平，但是阿比特龙大约在20～40％的去势抵抗前列腺癌患者中无效，即便是早期治疗显著的患者，也在经过一段时间的治疗后几乎都失去了药效，产生了耐药性，中国专利cn113440533a公开了水苏糖与雄激素受体拮抗剂联合使用，可治疗去势抵抗前列腺癌，并提高恩杂鲁胺抑制去势抵抗前列腺癌的作用；专利cn113853216a公开了一种去势抵抗性前列腺癌的方法，该方法采用含cub结构域的蛋白质1(cdcp1)的降调剂与恩杂鲁胺、阿比特龙、比卡鲁胺或尼鲁米特进行组合，治疗睾酮水平低于50ng/dl的去势抵抗性前列腺癌患者；cn117064899a公开了一种灵芝酸a在制备治疗去势抵抗性前列腺癌的药物中的应用，发现了灵芝酸a(ganoderic acid a，gaa)可通过akt/gsk-3β/β-catenin信号通路对去势抵抗性前列腺癌(crpc)产生明显的抑制作用，同时，进一步采用与多西他赛、卡巴他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺中的一种或多种联合使用治疗crpc。但是目前对于药物与雄激素受体拮抗剂联用的效果并不显著，且用量较大，可见，治疗前列腺癌药物尤其是治疗去势抵抗性前列腺癌的药物开发仍是迫在眉睫。

技术实现思路

1、针对上述现有的技术问题，本发明提供了一种含白僵菌素的组合物及其在抑制人前列腺癌细胞增殖药物中的应用，对人前列腺癌细胞增殖具有显著的抑制作用，尤其可提高与雄激素受体拮抗剂的协效作用，显著提高对去势抵抗前列腺癌患者的用药疗效。

2、第一方面，本发明提供了一种含白僵菌素的组合物，所述组合物包含活性多肽化合物和小分子抑制剂，所述活性多肽化合物为白僵菌素bea(具体分子结构式如i所示)，小分子抑制剂为单宁酸和/或没食子酸。

3、

4、进一步地，所述组合物中活性多肽化合物和小分子抑制剂的质量比为1:(0.1～0.5)。

5、优选地，所述小分子抑制剂为单宁酸。

6、第二方面，本发明提供了一种所述含白僵菌素的组合物在抑制人前列腺癌细胞增殖药物中的应用。

7、第三方面，本发明提供了一种抑制人前列腺癌细胞增殖药物，所述药物包括含白僵菌素的组合物和雄激素受体拮抗剂，所述组合物包含活性多肽化合物和小分子抑制剂，所述活性多肽化合物为白僵菌素，小分子抑制剂为单宁酸和/或没食子酸，所述雄激素受体拮抗剂包括恩杂鲁胺、阿比特龙、比卡鲁胺和/或尼鲁米特。

8、进一步地，所述含白僵菌素的组合物和雄激素受体拮抗剂的质量比为1:1～100。

9、优选地，所述含白僵菌素的组合物和雄激素受体拮抗剂的质量比为1:5～20。

10、进一步地，所述活性多肽化合物和小分子抑制剂的质量比为1:(0.1～0.5)。

11、进一步地，所述药物还包含药学上可接受的辅料。

12、进一步地，所述药物的给药途径包括但不限于口服或注射。

13、进一步地，所述药物的剂型包括但不限于混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、溶液剂、滴丸剂和/或注射剂。

14、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

15、(1)本发明的组合物中包含活性多肽化合物白僵菌素bea和小分子抑制剂单宁酸和/或没食子酸，通过小分子抑制剂显著降低了bea的细胞毒性，联用后将bea的细胞毒性降低至12.3μm，显著提高了bea在抗人前列腺癌的应用前景。

16、(2)本发明的含白僵菌素的组合物对人前列腺癌细胞lncap、人前列腺癌细胞pc-3的迁移和侵袭均具有很好的抑制作用，其中对人前列腺癌细胞pc-3的迁移和侵袭抑制效果比人前列腺癌细胞lncap更高，表明包含活性多肽化合物白僵菌素bea和小分子抑制剂单宁酸和/或没食子酸的组合物对去势抵抗性前列腺癌的抑制作用更好，可用于制备去势抵抗性前列腺癌的靶向治疗药物中。

17、(3)本发明的药物中包含含白僵菌素的组合物和雄激素受体拮抗剂，通过含白僵菌素的组合物与雄激素受体拮抗剂的联用，提高了雄激素受体拮抗剂的抑制人前列腺癌作用，尤其提高了对去势抵抗前列腺癌患者的治疗效果，抑制癌细胞的进一步转移、降低癌细胞的侵袭穿透能力。

技术特征：

1.一种含白僵菌素的组合物，其特征在于，所述组合物包含活性多肽化合物和小分子抑制剂，所述活性多肽化合物为白僵菌素，小分子抑制剂为单宁酸和/或没食子酸。

2.根据权利要求1所述的一种含白僵菌素的组合物，其特征在于，所述组合物中活性多肽化合物和小分子抑制剂的质量比为1:(0.1～0.5)。

3.如权利要求1所述含白僵菌素的组合物在抑制人前列腺癌细胞增殖药物中的应用。

4.一种抑制人前列腺癌的药物，其特征在于，所述药物包含权利要求1所述含白僵菌素的组合物和雄激素受体拮抗剂，所述雄激素受体拮抗剂包括恩杂鲁胺、阿比特龙、比卡鲁胺和/或尼鲁米特。

5.根据权利要求4所述抑制人前列腺癌的药物，其特征在于，所述含白僵菌素的组合物和雄激素受体拮抗剂的质量比为1:1～100。

6.根据权利要求4所述抑制人前列腺癌的药物，其特征在于，所述含白僵菌素的组合物包含质量比为1:(0.1～0.5)的活性多肽化合物和小分子抑制剂。

7.根据权利要求4所述抑制人前列腺癌的药物，其特征在于，所述含白僵菌素的组合物和雄激素受体拮抗剂的质量比为1:5～20。

8.根据权利要求4所述抑制人前列腺癌的药物，其特征在于，所述药物还包含药学上可接受的辅料。

9.根据权利要求4～8任一项所述抑制人前列腺癌的药物，其特征在于，所述药物的给药途径为口服或注射。

10.根据权利要求9所述抑制人前列腺癌的药物，其特征在于，所述药物的剂型为混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、溶液剂、滴丸剂和/或注射剂。

技术总结
本发明涉及一种含白僵菌素的组合物及其在抑制人前列腺癌细胞增殖药物中的应用，所述组合物包含质量比为1:(0.1～0.5)的活性多肽化合物和小分子抑制剂，其中活性多肽化合物为白僵菌素，小分子抑制剂为单宁酸和/或没食子酸，本发明通过小分子抑制剂显著提高了白僵菌素对人前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭的抑制效果，同时降低了白僵菌素对正常细胞的毒性，另外，本发明的组合物可与雄激素受体拮抗剂联合使用，可增强对人前列腺癌细胞的生长、增殖、迁移和侵袭的抑制，增强雄激素受体拮抗剂对去势抵抗性前列腺癌的药效，为去势抵抗性前列腺癌提供新的药物及其使用方法。

技术研发人员：刘若轩,欧阳捷,李丽明
受保护的技术使用者：广州医科大学附属中医医院（广州市中医中药研究所、广州市中医医院、广州中医药大学附属广州中医医院、广州市针灸医院）
技术研发日：
技术公布日：2024/2/8