一种重酒石酸胆碱固体分散体及其制备方法和应用与流程

本技术涉及医药制剂，尤其是涉及一种重酒石酸胆碱固体分散体及其制备方法和应用。

背景技术：

1、胆碱是人类和动物体内必不可少的基本组成部分，是人体的一种必需营养素，通常被称为b族维生素或维生素b4，在神经递质乙酰胆碱的合成中起重要作用。胆碱可在动物体内合成，但常需要在饲料中添加，是一种使用量最大的维生素。目前，胆碱现已成为人类食品中常用的添加剂。美国的《联邦法典》将胆碱列为“一般认为安全”产品；欧盟1991年颁布的法规将胆碱列为允许添加于婴儿食品的产品。重酒石酸胆碱属于营养素胆碱的一种，常用于营养增补剂及祛脂剂，能促进脂肪的代谢，防止脂肪在肝脏中的积累。作为维生素类产品，广泛地应用于药品、保健品以及食品营养添加。

2、重酒石酸胆碱为白色结晶状粉末；有鱼腥臭、味酸、有较强的吸湿性；易溶于水、微溶于酒；不溶于氯仿、乙醚和苯。由于重酒石酸胆碱有较强的吸湿性，因此其制剂或复方制剂的稳定性较差。特别是在多维元素片中，因其吸湿性导致制剂出现裂片、胀片现象，并且会导致一些维生素(如维生素a、维生素d、维生素k等)出现快速降解的问题。

3、现有技术中，对含重酒石酸胆碱的固体制剂进行制备时，为了降低重酒石酸胆碱的吸湿性，常用乙醇对重酒石酸胆碱进行制粒。然而乙醇制粒工艺对设备防爆要求高、工艺复杂，因此增加了使用成本，同时乙醇制粒后细粉较多、颗粒易吸湿、流动性差。因此，亟需提供一种新的能有效降低重酒石酸胆碱吸湿性、进而提高制剂稳定性的方法。

技术实现思路

1、为了解决现有技术的不足，本技术提供一种重酒石酸胆碱固体分散体，通过将重酒石酸胆碱制备成重酒石酸胆碱固体分散体后，能明显改善其吸湿性，进而能显著提升由重酒石酸胆碱固体分散体制成的重酒石酸胆碱制剂的稳定性，同时还能有效掩盖重酒石酸胆碱的不良气味。

2、为此，本技术第一方面提供了一种重酒石酸胆碱固体分散体，所述重酒石酸胆碱固体分散体采用熔融法制得；以质量百分比计，所述重酒石酸胆碱固体分散体的制备原料包括如下组分：20～50wt％的重酒石酸胆碱，20～50wt％的糖醇，10～30wt％的单硬脂酸甘油酯和0.1～5wt％的改性淀粉。

3、本技术将活性物质重酒石酸胆碱加热熔融后，冷却过程中使熔融后的重酒石酸胆碱在糖醇、单硬脂酸甘油酯等惰性固体载体中以精细无定形粉末分散分布，进而明显改善了重酒石酸胆碱的吸湿性，使得酒石酸胆碱固体分散体具有优异的防吸潮效果，同时还有效掩盖重酒石酸胆碱的不良气味。

4、在一些实施方式中，所述糖醇的含量为35～45wt％，所述单硬脂酸甘油酯的含量为15～20wt％。

5、在一些具体实施方式中，所述重酒石酸胆碱固体分散体的制备原料中糖醇的含量可以为35wt％、40wt％或45wt％等，所述单硬脂酸甘油酯的含量可以为15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％或20wt％。

6、在一些优选的实施方式中，所述糖醇的含量为40wt％，所述单硬脂酸甘油酯的含量为17wt％。

7、本技术的发明人通过研究发现，将重酒石酸胆碱与糖醇和单硬脂酸甘油酯共熔、冷却固化后形成的结晶性低共熔物(固体分散体)具有很好的防潮性，且通过将二者的含量进一步限定在上述范围内，能使最终制备的重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果更好。

8、在一些实施方式中，所述糖醇与单硬脂酸甘油酯的质量比为(2～3):1。

9、在一些具体实施例中，所述糖醇与单硬脂酸甘油酯的质量比可以为2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1或3:1等。

10、在一些优选的实施方式中，所述糖醇与单硬脂酸甘油酯的质量比为2.4:1。

11、本技术通过优化糖醇与单硬脂酸甘油酯的质量关系，有助于进一步提升制备的重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果。

12、在一些实施方式中，所述改性淀粉的含量为2～3wt％，所述改性淀粉选自氧化淀粉、交联淀粉和醚化淀粉中的至少一种。

13、本技术中，所述改性淀粉可以为氧化淀粉、交联淀粉和醚化淀粉等，优选为醚化淀粉，所述醚化淀粉进一步优选为羧甲基淀粉钠。本技术中的改性淀粉，尤其是羧甲基淀粉钠有助于促进共熔物快速结晶凝固，进而形成防潮性能优异的结晶性低共熔物(固体分散体)。通过将制备原料中改性淀粉的含量控制在上述范围内能使固体结晶的速度更快，并有助于提升重酒石酸胆碱固体分散体的防潮效果。

14、在一些实施方式中，所述重酒石酸胆碱的含量与糖醇和单硬脂酸甘油酯的总含量之比为1:(1～2)。

15、本技术所述重酒石酸胆碱固体分散体中，糖醇为结晶性载体，单硬脂酸甘油酯为表面活性剂载体，通过将重酒石酸胆碱的含量与糖醇和单硬脂酸甘油酯的总含量的关系控制在上述范围内，有助于提升重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果。

16、在一些实施方式中，所述糖醇选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇和木糖醇中的至少一种。

17、在一些优选的实施方式中，所述糖醇为赤藓糖醇。

18、本技术中，上述糖醇尤其是赤藓糖醇与重酒石酸胆碱的熔点接近，因此上述糖醇能够与酒石酸胆碱在熔融条件下混合，进而作为重酒石酸胆碱的结晶性载体，提升制备的重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果。

19、本技术第二方面提供了一种如本技术第一方面所述的重酒石酸胆碱固体分散体的制备方法，所述方法包括以下步骤：

20、s1，将重酒石酸胆碱加热熔化，然后在搅拌条件下将糖醇和单硬脂酸甘油酯添加至熔化后的重酒石酸胆碱中，保温至所述糖醇和单硬脂酸甘油酯熔化后，搅拌混合，获得混合物1；

21、s2，在保温条件下，将改性淀粉添加至所述混合物1中，搅拌混合，获得混合物2；

22、s3，对所述混合物2进行降温并冷却至固化，过筛粉碎后制得所述重酒石酸胆碱固体分散体。

23、本技术通过先将糖醇和单硬脂酸甘油酯添加至熔化后的重酒石酸胆碱中形成共熔混合物，然后再添加改性淀粉促进共熔混合物快速结晶，使重酒石酸胆碱以精细无定形粉末分散在糖醇、单硬脂酸甘油酯惰性固体载体中，进而制得重酒石酸胆碱固体分散体。通过上述熔融法能够有效将重酒石酸胆碱与糖醇、单硬脂酸甘油酯和改性淀粉制成固体分散体，且制备方法简便、快速。

24、在一些实施方式中，所述方法在步骤s1之前还包括步骤s0，具体为：将酒石酸胆碱、糖醇、单硬脂酸甘油酯分别过20～30目筛，将改性淀粉过100～120目筛。

25、本技术在原料进行加热熔化之前先进行过筛处理，通过过筛处理将制备原料的粉末粒度限定在上述范围内，更便于后续各原料的熔化混合，使得熔化混合效果更好，不仅更便于重酒石酸胆碱固体分散体的制备，同时能使重酒石酸胆碱固体分散体的防吸潮效果更好。

26、在一些实施方式中，步骤s1中，所述加热的温度为140～160℃。在一些具体实施方式中，所述加热的温度可以为150℃。本技术在上述加热温度下可以使制备原料均能熔化为液相，进而使原料之间混合均匀，制得性能更为优异的重酒石酸胆碱固体分散体。

27、在一些实施方式中，步骤s1-s2中，所述搅拌的转速为300～900r/min，例如为600r/min。

28、在一些具体实施方式中，所述的重酒石酸胆碱固体分散体的制备方法包括以下步骤：

29、(1)将酒石酸胆碱、糖醇、单硬脂酸甘油酯分别过20～30目筛，将改性淀粉过100～120目筛；

30、(2)称取处方量的重酒石酸胆碱，加热至140～160℃使其熔化；

31、(3)将处方量的糖醇和单硬脂酸甘油酯边搅拌边缓慢加入到熔化后的重酒石酸胆碱中，保持140～160℃温度至糖醇和单硬脂酸甘油酯全部熔化，然后继续搅拌10～20分钟，充分分散均匀，获得混合物1；搅拌的转速为300～900r/min；

32、(4)保持140～160℃温度，加入改性淀粉，搅拌5～20min，搅拌的转速为300～900r/min，获得混合物2；

33、(5)将混合物2迅速降温至10～20℃，冷却至完全固化，过40～80目筛粉碎，制得所述重酒石酸胆碱固体分散体。

34、本技术第三方面提供了一种如本技术第一方面所述的重酒石酸胆碱固体分散体或者第二方面所述方法制备的重酒石酸胆碱固体分散体，在制备重酒石酸胆碱制剂和含有重酒石酸胆碱的维矿复合制剂中的应用。

35、本技术所提供的重酒石酸胆碱固体分散体具有良好的防吸潮效果，因此能使含重酒石酸胆碱固体分散体的重酒石酸胆碱制剂和维矿复合制剂具有较好的稳定性。

36、在一些实施方式中，所述重酒石酸胆碱制剂包括重酒石酸胆碱胶囊剂、重酒石酸胆碱片剂、重酒石酸胆碱颗粒剂和重酒石酸胆碱粉剂；所述含有重酒石酸胆碱的维矿复合制剂包括维矿类胶囊剂、维矿类片剂、维矿类颗粒剂和维矿类粉剂。

37、在一些实施方式中，以质量百分比计，所述重酒石酸胆碱胶囊剂的制备原料包括如下组分：1～100wt％的所述的重酒石酸胆碱固体分散体，0～1wt％的助流剂和0～1wt％的润滑剂。

38、本技术中，所述重酒石酸胆碱胶囊剂的制备方法可以为：将重酒石酸胆碱固体分散体、任选的助流剂和润滑剂混合后，填充至胶囊外壳中，即可制得所述重酒石酸胆碱胶囊剂。

39、在一些实施方式中，以质量百分比计，所述重酒石酸胆碱片剂的制备原料包括如下组分：1～80wt％的所述的重酒石酸胆碱固体分散体，10～50wt％的微晶纤维素，0～1wt％的助流剂和0～1wt％的润滑剂。

40、本技术中，所述重酒石酸胆碱片剂的制备方法可以为：将重酒石酸胆碱固体分散体、微晶纤维素、任选的助流剂和润滑剂混合后进行压片，即可制得所述重酒石酸胆碱片剂。

41、在一些实施方式中，以质量百分比计，所述重酒石酸胆碱颗粒剂的制备原料包括如下组分：20～70wt％的所述的重酒石酸胆碱固体分散体，5～30wt％的微晶纤维素和5～30wt％的羟丙基甲基纤维素。

42、本技术中，所述重酒石酸胆碱颗粒剂的制备方法可以为：将重酒石酸胆碱固体分散体和微晶纤维素混合均匀，然后以羟丙基甲基纤维素为粘结剂进行湿法制粒，制备的湿颗粒放入流化床中进行干燥后过筛，即可制得所述重酒石酸胆碱颗粒剂。

43、在一些实施方式中，以质量百分比计，所述重酒石酸胆碱粉剂的制备原料包括如下组分：1～100wt％的所述的重酒石酸胆碱固体分散体，0～1wt％的助流剂和0～1wt％的润滑剂。

44、本技术中，所述重酒石酸胆碱粉剂的制备方法可以为：将重酒石酸胆碱固体分散体、微晶纤维素、任选的助流剂和润滑剂混合后进行粉碎和过筛，即可制得所述重酒石酸胆碱粉剂。

45、在一些实施方式中，以质量百分比计，所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿胶囊剂的制备原料包括如下组分：2～10wt％的维生素，20～50wt％的矿物质元素颗粒，10～50wt％的所述的重酒石酸胆碱固体分散体，0～1wt％的助流剂和0～1wt％的润滑剂。

46、本技术中，所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿胶囊剂的制备方法可以为：将维生素、矿物质元素颗粒、重酒石酸胆碱固体分散体、任选的助流剂和润滑剂混合后，填充至胶囊外壳中，即可制得所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿胶囊剂。

47、在一些实施方式中，以质量百分比计，所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿片剂的制备原料包括如下组分：2～10wt％的维生素，10～30wt％的矿物质元素颗粒，10～50wt％的所述的重酒石酸胆碱固体分散体，10～30wt％的微晶纤维素，0～1wt％的助流剂和0～1wt％的润滑剂。

48、本技术中，所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿片剂的制备方法可以为：将维生素、矿物质元素颗粒、重酒石酸胆碱固体分散体、微晶纤维素、任选的助流剂和润滑剂混合后进行压片，即可制得所述重酒石酸胆碱片剂。

49、在一些实施方式中，以质量百分比计，所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿颗粒剂的制备原料包括如下组分：2～10wt％的维生素，5～30wt％的矿物质元素颗粒，10～30wt％的所述的重酒石酸胆碱固体分散体，10～30wt％的微晶纤维素和5～20wt％的羟丙基甲基纤维素。

50、本技术中，所述重酒石酸胆碱颗粒剂的制备方法可以为：将维生素、矿物质元素颗粒、重酒石酸胆碱固体分散体和微晶纤维素混合均匀，然后以羟丙基甲基纤维素为粘结剂进行湿法制粒，湿颗粒放入流化床中进行干燥后过筛，即可制得所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿颗粒剂。

51、在一些实施方式中，以质量百分比计，所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿粉剂的制备原料包括如下组分：2～10wt％的维生素，20～50wt％的矿物质元素颗粒，10～50wt％的所述的重酒石酸胆碱固体分散体，0～1wt％的助流剂和0～1wt％的润滑剂。

52、本技术中，所述含有重酒石酸胆碱的复合维矿粉剂的制备方法可以为：将维生素、矿物质元素颗粒、重酒石酸胆碱固体分散体、任选的助流剂和润滑剂混合后进行粉碎和过筛，即可制得所述重酒石酸胆碱粉剂。

53、本技术中，所述维生素包括维生素c、维生素e、维生素a、维生素d3、维生素b1、维生素b2、维生素b6、维生素b12、烟酰胺和叶酸等中的至少一种。

54、本技术中，所述矿物质元素颗粒中的矿物质包括钙、镁、锰、铁、锌、硒和铜等。所述矿物质元素颗粒通过将上述矿物质混合后，以羟丙基甲基纤维素为粘结剂通过湿法制粒后制得。

55、本技术中，所述助流剂可以为二氧化硅，所述润滑剂可以为硬脂酸镁。

56、本技术中，术语“任选的助流剂和润滑剂”是指相应制剂的制备原料中即可以含有助流剂和/或润滑剂，也可以不含有助流剂和/或润滑剂。

57、本技术的有益技术效果为：本技术提供的重酒石酸胆碱固体分散体通过重酒石酸胆碱与糖醇、单硬脂酸甘油酯和改性淀粉采用熔融法制得，制成的重酒石酸胆碱固体分散体中活性物质重酒石酸胆碱以精细无定形粉末分散在糖醇、单硬脂酸甘油酯等惰性固体载体中，明显改善了重酒石酸胆碱的吸湿性，使得酒石酸胆碱固体分散体具有优异的防吸潮效果，同时还有效掩盖重酒石酸胆碱的不良气味。将重酒石酸胆碱固体分散体应用在重酒石酸胆碱制剂的制备中，能明显提升制剂的稳定性，应用前景良好。