一种复合水凝胶及其制备方法和应用与流程

本发明涉及水凝胶敷料，尤其是涉及一种复合水凝胶及其制备方法和应用。

背景技术：

1、糖尿病足是指糖尿病患者与下肢远端神经异常和不同程度的周围血管病变相关的足部(踝关节或踝关节以下的部分)感染、溃疡和(或)深层组织破坏，糖尿病足溃疡的发病机制有下肢血管病变、周围神经病变和感染等。糖尿病慢性创面不仅增加公共医疗消耗和患者负担，而且严重影响患者的生活质量和身心健康，有效治疗糖尿病慢性伤口、恢复皮肤组织功能是临床亟待解决的重点和难点。

2、目前，常见用于伤口治疗的材料包括医用纱布以及由壳聚糖、海藻酸钠、明胶、聚乙二醇等为基质的敷料。其中医用纱布在更换时易损伤肉芽组织，壳聚糖、海藻酸钠、明胶、聚乙二醇等不具备慢性伤口微环境的响应性，因此，开发具有慢性伤口微环境响应性药物释放的新型医用敷料在临床上具有迫切需求。相较于传统敷料，在新型的伤口修复材料中，水凝胶与细胞外基质相似，是一种常用的药物释放载体，能够负载药物、细胞、因子等，与其他敷料相比，水凝胶敷料具有高亲水性和良好的生物相容性，使其可以吸收大量的水分或生物液体，利于药物的载入，为伤口提供理想的潮湿环境，减少组织坏死，加速上皮组织再生，并且使药物可以在黏膜或者体液中保持较为持续的释放，可缩短伤口愈合时间、降低综合治疗成本，已广泛应用于组织愈合相关研究。

3、智能水凝胶，也称为环境响应型水凝胶，除了具备水凝胶的基本特征之外，其还具有感知外界环境信号和刺激包括温度、ph值、生物分子、电场、光、磁场和压力等变化的能力，这一类材料特殊的理化性能使其在生物体内药物控释的应用上具有很大的潜力。目前，各种不同类型的智能水凝胶已经广泛应用于生物传感器、组织修复和再生医学等多个领域，其“响应特性”在药物控释研究领域也成为现阶段研究热点。

4、因此，提供一种能够用于促进创面愈合的复合水凝胶是至关重要的。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种复合水凝胶及其制备方法和应用。

2、聚n-异丙基丙烯酰胺(poly n-isopropylacrylamide，pnipam)为温敏高分子，在32℃的水中完成体积转变，该温度被称为较低临界溶解温度(lower critical solutiontemperature，lcst)，当环境温度高于此温度时，疏水作用增强，凝胶收缩，反之，亲水作用增强，水凝胶膨胀。近红外响应型水凝胶能够通过精确控制光源的辐照强度、辐照时间以及照射位点实现多方面的响应目的，但是传统近红外响应材料如氧化石墨烯、聚吡咯等因为潜在生物毒性等问题限制了其在生物医学领域的应用。仿贻贝材料聚多巴胺(polydopamine，pda)纳米颗粒及pnipam可制备近红外响应型水凝胶，其不但具有良好的近红外光效转化效应，而且还有良好生物相容性、组织亲和性和黏附性。二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase 4inhibitors，dpp-4)抑制剂，是目前使用广泛的口服降糖药，郑宏庭教授的团队通过基础及临床试验发现，此经典降糖药还可以加速糖尿病患者的溃疡创面愈合，减少疤痕形成，治疗糖尿病。水凝胶具有类细胞外基质特性，作为支架材料负载药物应用于皮肤创面，可促进创面愈合，口服dpp-4抑制剂类药物可促进创面愈合，目前尚无水凝胶负载dpp-4抑制剂用于创面愈合的研究。负载药物并且具有智能响应性的复合水凝胶有助于多方面对愈合进行调控，进一步促进创面愈合。

3、本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

4、本发明的第一个目的是提供一种pg10@pda复合水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

5、s1、将氨水与乙醇水溶液混匀，得到混合溶液；然后将混合溶液与盐酸多巴胺溶液混匀，氧化自聚合反应后后处理，得到pdanps；

6、s2、将步骤s1制备得到的pdanps与水混匀，得到pdanps水溶液，然后将其加入gelma水溶液与nipam水溶液的混合溶液中，然后加入引发剂引发原位自由基聚合，得到pg10@pda复合水凝胶。

7、进一步地，步骤s1中，氧化自聚合反应过程中，温度为室温，时间为24-48h；步骤s2中，原位自由基聚合过程中，温度为室温，时间为24-48h。

8、本发明的第二个目的是提供一种通过上述制备方法制备得到的pg10@pda复合水凝胶。

9、本发明的第三个目的是提供一种pg10@pda复合水凝胶在制备促进创面愈合药物中的应用。

10、本发明的第四个目的是提供一种lin@pg10@pda载药水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

11、将含lin的储备液加入pg10@pda复合水凝胶中，混匀后，蓝光下交联得到lin@pg10@pda载药水凝胶。

12、进一步地，交联过程处于400-410nm蓝光下，交联时间为1-5min；

13、更进一步地，交联过程处于405nm蓝光下，交联时间为1min。

14、本发明的第五个目的是提供一种通过上述方法制备得到的lin@pg10@pda载药水凝胶。

15、本发明的第六个目的是提供一种lin@pg10@pda载药水凝胶在制备促进创面愈合药物中的应用。

16、进一步地，所述lin@pg10@pda载药水凝胶无处理或进行近红外光诱导处理。

17、更进一步地，距离lin@pg10@pda载药水凝胶2cm处进行近红外光诱导处理，

18、其中，近红外光诱导过程中，波长为805-810nm，功率为0.8-1.2w/cm2，时间为1-5min；

19、优选地，波长为808nm，功率为1w/cm2，时间为2min。

20、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

21、本发明中pg10@pda复合水凝胶、lin@pg10@pda载药水凝胶以及lin@pg10@pda-nir水凝胶均能够提高糖尿病伤口的修复效果，其中lin@pg10@pda-nir水凝胶的效果尤其显著。

22、本发明通过近红外光照射实现智能响应，促进药物释放，促进血管新生和成熟，可显著提高骨糖尿病伤口的修复效果，具有重大临床意义和社会经济效益。

技术特征：

1.一种pg10@pda复合水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种pg10@pda复合水凝胶的制备方法，其特征在于，

3.一种通过权利要求1-2任一所述的制备方法制备得到的pg10@pda复合水凝胶。

4.一种如权利要求3所述的pg10@pda复合水凝胶在制备促进创面愈合药物中的应用。

5.一种lin@pg10@pda载药水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

6.根据权利要求5所述的一种lin@pg10@pda载药水凝胶的制备方法，其特征在于，交联过程处于400-410nm蓝光下，交联时间为1-5min。

7.一种通过权利要求5-6任一所述的制备方法制备得到的lin@pg10@pda载药水凝胶。

8.一种如权利要求7所述的lin@pg10@pda载药水凝胶在制备促进创面愈合药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的一种lin@pg10@pda载药水凝胶在制备促进创面愈合药物中的应用，其特征在于，所述lin@pg10@pda载药水凝胶无处理或进行近红外光诱导处理。

10.根据权利要求9所述的一种lin@pg10@pda载药水凝胶在制备促进创面愈合药物中的应用，其特征在于，距离所述lin@pg10@pda载药水凝胶2cm处进行近红外光诱导处理；

技术总结
本发明涉及水凝胶敷料技术领域，尤其是涉及一种用于促进创面愈合的复合水凝胶及其制备方法。本发明中，PG<subgt;10</subgt;@PDA复合水凝胶、LIN@PG<subgt;10</subgt;@PDA载药水凝胶以及LIN@PG<subgt;10</subgt;@PDA‑NIR水凝胶均能够提高糖尿病伤口的修复效果，LIN@PG<subgt;10</subgt;@PDA‑NIR水凝胶的效果尤其显著，本发明的LIN@PG<subgt;10</subgt;@PDA‑NIR水凝胶为通过近红外光热诱导的负载利格列汀药物的智能响应型水凝胶，通过材料学表征表明该水凝胶是具有良好多孔结构和溶胀性能的弹性体，NIR光照有助于水凝胶中药物的阶梯释放；通过细胞及动物实验进一步验证了复合水凝胶材料良好的生物相容性、促进细胞迁移和通过促进VEGF等促血管生成因子表达而促进血管新生和成熟的作用，从而实现促进创面愈合的作用。

技术研发人员：赵蔚菁,王金武,强磊,李帅,张昌入,柳毅浩,王成伟,周健,包玉倩,戴尅戎
受保护的技术使用者：上海市第六人民医院
技术研发日：
技术公布日：2024/4/24