监测眼内压的封闭式微流体网络的制作方法

本发明涉及监测眼内压的装置、系统和方法。具体地，本发明涉及应变传感器的微流体网络设计，其是基于微流体通道的体积的机械放大而工作以监测眼内压。

背景技术：

1、青光眼是对眼部视神经造成不可逆损伤而因此丧失视力的神经变性疾病。对眼内压(iop)的持续和长期监测对于青光眼的治疗而言是关键。

2、iop降低是减缓和/或终止青光眼进展的唯一已知的方式。据估计，iop每下降1mmhg，神经损伤的风险降低11％。药物治疗常用于降低iop，但是存在着需要解决的重要挑战以改进青光眼治疗的有效性。最重要地，几乎50％的患者在六个月后出于各种原因而停止使用药物。具有衡量药效的能力的持续长期iop监测可以有助于患者保持顺应并且有助于医生治疗青光眼。此外，近年来，iop的昼夜变化被确定为青光眼的另一风险因素，由此更进一步增进持续测量的重要性。

3、目前可用于iop测量的技术是不连续的(goldmann applanation tonometry)，或者是连续但是短暂的(sensimed triggerfish)，或者是连续但是侵入式(可植入式传感器)。自测眼压装置(例如icare)可以提供长期数据，并且它是非侵入式，但是在其可能需要局部麻醉的程度上对患者而言仍然是不舒服的。此外，发现了通过自测眼压法获得的结果是用户依赖性的。

4、连续iop遥测的方法已经被开发并且在动物模型中进行了测试。在这些方法中，基于隐形眼镜(contact lens)的监测技术由于是非侵入式而令人关注。一种隐形眼镜系统(sensimed ag，triggerfish)通过隐形眼镜测量角膜曲率的微小变化，该隐形眼镜配有电子应变传感器、天线和微芯片(其用于无线地处理和传送信号)。该技术需要患者在腕部上佩戴接收器以便数据传送和功率传输。由于该硅酮(silicone)隐形眼镜厚(中央厚度580μm)，它不及日用隐形眼镜舒适；在多达80％的患者中报告有轻微至中等的不良反应。需要受过训练的人员，以及与此隐形眼镜平台相关联的不适合高成本妨碍其用于长期监测应用，而仅允许在24-小时单周期期间进行测试。出于此原因，triggerfish被发现更适合于测定每日iop的变化。但是，作为对药物的响应的iop变化是在数周的时间尺度上。相似地，响应于某些生活方式调整的iop变化也将处于长于24小时的时间尺度。因此，需要一种持续佩戴式隐形眼镜传感器，其可以长期监测iop变化以便确定药效，以便减少患者为了常规iop测量而需要就医的次数。

5、隐形眼镜传感器的其他示例是基于测量响应于压力诱导的应变而产生的电阻、电感和电容变化。在这些示例中，传感器响应典型地是通过利用外部阅读机线圈来测量共振频率变化或者通过蓝牙连接而远程进行检测。电学测量需要在镜片内的导电部件，其通常不是透明的并且不是透气的。

6、最近，kim等人使用石墨烯-ag-纳米线来解决电极透明性问题(j.kim等人，"wearable smart sensor systems integrated on soft contact lenses for wirelessocular diagnostics,"nature communications,vol.8,apr 2017,art.no.14997)。具有长期使用性能的隐形眼镜的第一条件是高透气性以防止缺氧。不利地，电子传感器所需的导电部件是不透气的。与软材料相比，金属具有8-10个数量级较低的透气性，并且当在即使仅仅24小时期间使用基于电子感测的隐形眼镜时这也在人体试验中造成轻微不良反应。长期使用的另一条件是舒适，其通过制备高水含量且薄(<200微米)的隐形眼镜来实现。电子感测方法对隐形眼镜的水合水平敏感。因此，隐形眼镜的电子传感器有硅酮(其具有非常低的水含量)制成，替代标准的硅酮/水凝胶材料。这降低了隐形眼镜的舒适度。对水合水平敏感存在着三个主要原因。第一，水凝胶由于水合而溶胀诱导了应变，因此，它是测量误差的来源。第二，隐形眼镜与角膜之间的摩擦可能对水合水平敏感，因此影响灵敏度。最后，电子部件受湿度影响，因此，应通过使用密封剂材料例如帕里纶-c进行隔离。

7、本发明促进本领域发展并且提供测量iop的技术以消除至少一些当前的困难和问题。

技术实现思路

1、本发明涉及与隐形眼镜集成的利用微流体原理进行iop测量的应变传感器。本发明中使用的材料成本低、透明、可透气并且柔韧。提供了一种将微流体应变传感器嵌入硅酮隐形眼镜中的方法。微流体隐形眼镜传感器(milens)允许患者测量他们自己的iop以更好地治疗青光眼。

2、微流体隐形眼镜传感器能够在患者的毕生期间测量因内部因素(即，新陈代谢、眨眼运动和眼扫视运动)和外部因素(即，药物、饮食、生活方式等)所致的iop波动。测量将由患者随意(或自动)进行，其中读取将通过智能手机摄像头(或通过用于自动化测量的可佩戴式摄像头)实现。这允许在家监测和连续数据记录。然后，数据将被直接发送至医疗服务提供方的数据库，由此允许患者和医生监测iop变化。我们的技术的方面如下列出：

3、1)milens将利用杂化材料系统来构建，其中窄微流体感测区(在milens的边缘处宽度低至0.1mm的环)嵌入在硅酮或硅酮/水凝胶隐形眼镜材料中。微流体感测通道将由透明的软疏油性材料制成。与电子部件相比，感测材料将6-10个数量级地更具透气性。

4、2)微流体感测技术没有有源受控的部件并且仅基于流体物理学原理工作。milens不包含所有电子部件(无电)。它是低成本的装置。此外，这通过消除可佩戴式电子传感器中所需的用于数据传送、接收和记录的繁冗外围部件(例如，天线、微芯片等)而提供更容易的可用性。

5、)传感器将对应变敏感并且响应于角膜的曲率半径变化，但是对由眼睑或者由于隐形眼镜材料的水合而直接施加的力具有低灵敏度。我们设计的传感器在横向方向上具有低刚度(即，微流体装置薄并且具有低弹性模量)并且在径向方向上具有高刚度(即，微流体网络通道具有小宽度)，由此将使其对外力(例如，眨眼、擦眼)不灵敏。

6、4)milens能够实现用智能手机摄像头和光学适配器进行读取。这将在离散的时间点提供测量。在一种变型中，可跟踪传感器响应的可佩戴式摄像头还可以用于持续且自动化的测量。

7、5)用现有的技术记录的连续数据表明每天和每小时约5-15mmhg的iop波动，以及每秒15-40mmhg的iop波动。我们已经设计的微流体网络电路系统具有滤出大波动的能力，所述大波动由于血压或肌肉收缩而在短时间尺度中发生。在此情况中，传感器实际上充当流体低通滤波器，其仅响应于在数分钟中或较慢发生的变化。以相似的方式，流体部件可以被设计成仅显示iop快速变化。可测量在不同时间尺度中发生的事件的传感器可以基于角膜的曲率半径测量而更好地估计真实的iop。

8、嵌有微流体应变传感器的隐形眼镜便于使用并且具有持续测量能力。它需要最少的训练进行测量，由此将用作家庭医疗的装置。这些将能够实现临床研究，其中需要对大患者群记录长期iop数据。对iop的持续记录及其分析将改善我们对神经变性疾病及其与压力的相关性的理解。此外，它将有助于改善用于青光眼治疗的药物的功效和效力。因此，milens技术提供有前景的保健技术以便更好地个性化护理青光眼患者。以上列出的这些优点将潜在地使患者能够长久地使用该传感器而无受过训练的人员辅助。

9、在一个实施方案中，本发明提供用于监测眼内压变化的微流体应变传感装置。封闭式微流体网络是透明的和/或疏油的。微流体应变传感装置具有隐形眼镜，以及与所述隐形眼镜嵌合的封闭式微流体网络。隐形眼镜是硅酮隐形眼镜、水凝胶隐形眼镜或其组合。隐形眼镜没有有源受控的部件或电子部件。

10、封闭式微流体网络具有对轴向应变敏感的体积。封闭式微流体网络特征在于：(i)容纳气体的气体储器，(ii)容纳液体的液体储器，在诱导所述应变时，所述液体储器改变体积，和(iii)感测通道，其能够将所述液体保持在所述感测通道内。所述感测通道在一端连接所述气体储器并且在另一端连接所述液体储器。所述感测通道在所述感测通道内建立液-气平衡压力界面和平衡，其将流体地改变，作为对角膜的曲率半径变化的响应，或者作为对所述角膜的机械拉伸和放松的响应。所述液-气平衡压力界面和平衡用于测量眼内压。

11、液体储器形成至少一个环并且其中空气储器位于所述至少一个环内侧或外侧。在每种情况中，所述液体储器的体积，相对于佩戴所述隐形眼镜的眼部上的径向力，对所述眼部上的切向力高度敏感。相对于在切向方向上的刚度和/或微流体通道壁厚度，所述液体储器在径向方向上具有高刚度和/或较小通道宽度，导致所述液体储器变得对外力不敏感。

12、在一个实施例中，液体储器具有一个或多个腔室。这些腔室可以具有同心环。这些腔室还可以具有在一个或多个位置处相互连接的同心环。这些腔室还可以具有同心环，其中灵敏度随着同心环数增高而增高。

13、在一个实施例中，所述液体储器的表面可以被图案化。所述液体储器的顶板的表面可以具有凸形，并且所述凸形可以朝向该储器的通道底板弯曲。

14、所述感测通道具有每施加于所述液体储器的约1％应变约4.5mm界面运动的应变灵敏度。在一个实施例中，所述感测通道具有约1-10mm的内径。在另一实施例中，所述感测通道具有5-12mm的内径、10-11–10-8m2的横截面积。