一种治疗阿尔兹海默症中药组合物及其制备方法

本发明涉及医用配置品，具体为一种治疗阿尔兹海默症中药组合物及其制备方法。

背景技术：

1、阿尔茨海默症(alzheimer disease，ad)是一种复杂的神经退行性疾病，主要表现为老年人认知、情感、语言和记忆的进行性损害，甚至无法正常生活，是除心血管疾病和癌症外的第三大死亡原因。据统计，65岁以后，ad的发病率预计每5年翻一番，每年估计65岁以上的人中每10万人中有1275人受影响，到86岁时，ad患者的比例将增加30％～50％。ad临床有4个阶段，在症前阶段，老年人会有轻度的记忆丧失，皮质和海马体早期病理改变，日常活动无功能损害。早期阶段，患者记忆力下降，日常生活困难，严重者发展为抑郁症。ad中期，疾病扩散到大脑皮层区域，记忆力严重丧失。ad晚期，疾病扩散至整个皮质区，神经斑块和神经原纤维缠结严重堆积，导致进行性功能和认知障碍，患者完全认不出家人，可能出现吞咽、排尿困难卧床不起，最终导致死亡[1]。

2、依据ad的临床表现，中医将其归属“呆病”“健忘”“善忘”“郁证”“不慧”“癫证”等范畴，认为ad与心脾两虚导致的气血化生不足、肾精亏虚导致精液不足、痰浊阻窍、瘀阻脑窍有很大关系[2]。中医药因其在防治ad方面具有疗效稳定、毒副作用小、多靶点、多通路、多系统等优势，引起医学界的极大关注。ad的病因病机为本虚标实，本虚是肾精亏虚与气血亏虚，标实是痰和瘀。肾具有藏精的功能，肾精亏虚型ad是肾精亏损，髓海空虚，精微物质不能上营于脑，以致发生老年痴呆[3]。

3、开心散源于《备急千金要方》，组方为人参、远志各二分、茯苓二两、石菖蒲一两，主治好忘[4]。开心散活性成分众多，包括皂苷类化合物、三萜酸类化合物、酮类化合物、寡糖酯类化合物以及其他类化合物[5]。其中人参主要活性成分为人参皂苷，茯苓主要活性成分为茯苓三萜酸和茯苓多糖，远志主要活性成分为远志皂苷类、糖酯类、口山酮类，石菖蒲主要活性成分为α、β、γ-细辛醚[6]。研究发现用lc-ms法证实，不同配伍比例的开心散中均含有人参皂苷rb1、rg1、re、rd，3，6'-二芥子酰基蔗糖，茯苓酸和α、β-细辛醚。这些化合物被证明参与调控细胞凋亡、炎症反应、氧化应激并通过核转录因子-κb(nf-κb)等信号通路干预ad病程[7]。通过对中医药治疗痴呆的古今医案进行数据挖掘，证明石菖蒲和熟地黄是治疗痴呆的高频药物，同时也是核心药对[8-9]。《本草纲目》中记载熟地黄能填骨髓、生精血，为养血滋阴、补精益髓良药，具有调节免疫、调节胆碱能神经与受体的表达、抗氧化、抗衰老等作用[10]。熟地黄补血养阴、填精益髓，是补血要药；石菖蒲开窍醒神、益智化痰，亦能安神，二者配伍合用，能从病机上扭转痴呆患者髓海不足、气血亏虚的症状，同时也能开窍豁痰，达到标本兼顾、虚实同治的效果。

4、瘀、痰、虚是血管性痴呆的主要病因，主要病机为“痰瘀互结”、“瘀血痹阻”[11]，痰瘀互结，蒙蔽清窍，气血不能上荣滋养脑络，则元神失养，终呈痴呆。而中医在治疗血管性痴呆时使用的高频药物多是活血化瘀类与益气化痰类，川芎-石菖蒲正是行气活血、化痰祛瘀的代表药对。川芎辛温香燥，走而不守，善于行散，活血祛瘀作用广泛，被誉为“血中之气药”，言其善于行气解郁，活血止痛。《神农本草经》中记载川芎“主中风入脑、头痛”。石菖蒲味辛性温，既能芳香化湿，也能醒神益智、化痰开窍，临床上多用于治疗健忘、中风及认知功能障碍疾病。还有报道指出气虚也是血管性痴呆发病病机之一，气虚推动血液无力，导致瘀血阻滞脑络；脾气虚导致气血生化乏源，脑失所养；肾气虚导致肾中经气渐失，不能生髓，髓海空虚；从而出现痴呆症状[12]。使用人参可大补元气同时生血行血，针对气虚血瘀，效广而力宏，进而发挥治疗作用，正所谓血为起之母，气为血之帅。川芎活血行气，为引经要药，可引诸药上行头面[12]。石菖蒲分别与熟地、川芎的配伍，人参与川芎配伍对认知类疾病有所改善作用，因此，人参、石菖蒲、茯苓、远志、川芎、熟地六味中药协同作用，共奏补虚增智、化痰祛瘀之功。六味中药的部分单体单独对认知损伤研究有所报道，但并无六味药的单体联合治疗认知损伤的研究。

5、研究报道人参皂苷rb3在神经系统的作用主要体现在对缺血缺氧脑损伤的保护，作用机制可能是阻止缺血缺氧时钠通道的变构、清除氧自由基、抑制脂质过氧化、拮抗钙离子、降低谷氨酸和一氧化氮的神经毒性等[13]。在对慢性铅暴露引起的大鼠认知障碍的研究中，β-细辛醚能迅速通过血脑屏障，明显提高大鼠海马ca1区和齿状回区树突棘密度，对铅诱导的空间学习记忆障碍有一定的神经保护作用[14]。对于胆碱能系统损害以及海马内aβ沉积引起的认知障碍，deng等[15]发现β-细辛醚能够同时降低app/ps1转基因小鼠海马体中乙酰胆碱酯酶(ache)和aβ42水平，也有研究认为β-细辛醚可通过保护星形胶质细胞缓解aβ沉积，也能够通过调节氧化应激及相关蛋白表达从而改善认知障碍[16]。前期研究发现人参皂苷rb3联合β-细辛醚对血管性痴呆模型小鼠学习记忆能力具有一定改善作用，表现在抗氧化应激和抗海马组织凋亡[17]。远志皂苷是远志中存在的皂苷类成分，作为远志的重要药效成分之一，已被多个文献证实其具有增强免疫系统，保护损伤视神经和视网膜神经节，缓解抗肿瘤药物的毒副作用，保护心肌细胞缺血再灌注的损伤以及治疗阿尔茨海默病等多种药理作用[18]。茯苓多糖抑制癫痫大鼠海马神经细胞的氧化应激，减少神经细胞凋亡[19]。茯苓多糖能够不同程度地增加血清中超氧化物歧化酶(sod)活性，降低丙二醛(mda)含量[20]。可见，茯苓多糖具有神经保护作用，其机制可能是通过提高脑组织抗氧化能力，减轻脑组织的氧化应激反应。川芎挥发油是川芎的重要药效部位，川芎挥发油在药材中含量，用川芎挥发油软胶囊预防性给药，可明显改善大脑中动脉闭塞(mcao)致急性脑缺血损伤大鼠的神经学评分[21]，川芎挥发油对mcao大鼠的神经保护作用与抗氧化、抗炎作用有关[22]。川芎挥发油能够明显改善脂多糖致血管性痴呆小鼠的认知能力，其机制可能与抑制脑内炎症反应、减轻对神经元损伤有关[23]。地黄多糖促进了间充质干细胞细胞向神经细胞的分化，促进了脑部相关基因otx2、hoxb1的表达[24]，并伴随着间充质干细胞中骨形态发生蛋白(bmp4)蛋白量的增加。地黄多糖也为中医理论肾主骨，生髓、通于脑提供了现代依据。地黄多糖还能够改善由于神经损伤引起的记忆障碍等神经疾病，地黄多糖可上调小鼠海马组织乙酰胆碱转移酶(chat)、超氧化物歧化酶(sod)、过氧化氢酶(cat)活性和核因子-κb抑制蛋白α(iκb-α)表达，下调乙酰胆碱酯酶(ache)活性、丙二醛(mda)、tnf-α、il-1β水平及核因子-κb(nf-κb)表达，通过调节胆碱能神经系统功能、抗氧化应激及炎症反应改善东莨宕碱诱发的小鼠认知障碍和行为缺陷[25]。

6、其次，例如中国专利cn105521269b公开了一种治疗阿尔茨海默症的玫瑰组合物及其应用，所述玫瑰组合物含有黄芪，山药，党参，知母，葛根，麦冬，当归，玫瑰花，该玫瑰组合物对秀丽隐杆线虫阿尔茨海默症病理模型具有显著的治疗作用，可在制备治疗阿尔茨海默症的药物中应用，亦可在制备预防和辅助治疗阿尔茨海默症的相关保健品中应用；但是由于中药组分偏多，给药量大，所含主要活性成分少，难以控制质量，而且有效成分不明确，导致药效作用差。

7、综上，至今关于阿尔兹海默症的专利中，尚未出现人参皂苷rb3、β-细辛醚、茯苓多糖、远志皂苷、川芎挥发油与地黄多糖的中药组合物，为中医药新药开发提供实验依据。

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技术实现思路

1、针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种治疗阿尔兹海默症中药组合物及其制备方法。

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种治疗阿尔兹海默症中药组合物，所述中药组合物包括有效成分和药学上可接受的辅料或载体，所述有效成分由人参皂苷rb3，β-细辛醚，茯苓多糖，远志皂苷，川芎挥发油，地黄多糖组成。

4、人参皂苷rb3、β-细辛醚、茯苓多糖、远志皂苷、川芎挥发油、地黄多糖联合配伍可以加强和提高阿尔兹海默症的治疗效果，特别是人参皂苷rb3、β-细辛醚、茯苓多糖、远志皂苷、川芎挥发油、地黄多糖的配伍比例是1:1:1:1:1:1时的效果最优。人参皂苷rb3、地黄多糖对乙酰胆碱的代谢和氧自由基的作用都产生有效的阻断，人参皂苷rb3、β-细辛醚加强减少β样沉淀蛋白的生成、抗神经细胞凋亡进程，远志皂苷、川芎挥发油具有增强机体免疫力，茯苓多糖、川芎挥发油加强神经抗氧化作用，均能有效保护神经细胞的生理功能，加强对抗阿尔兹海默症的病程发展。六种药物协同作用，明显减少了学习记忆认知能力测试的错误次数，减轻由于aβ毒性损伤神经元出现的认知障碍；六种药物配伍使用同时可以减少aβ40、aβ42、ache和mda的含量，提高sod和bcl-2的含量，具有减少神经细胞的损伤与凋亡、对抗自由基、抑制乙酰胆碱过度消耗和减少β样沉淀蛋白的过度生成与聚集的作用。人参皂苷rb3、β-细辛醚、茯苓多糖、远志皂苷、川芎挥发油和地黄多糖之间的相互作用是协同性的相互作用，且更强于单独药物的药理作用。既保证疗效又降低副反应的一个重要途径。一般来说，对于作用机制不同但药理效果一致的药物，合用后往往更容易产生协同的药效。

5、作为本发明的进一步优选方案，所述有效成分由1-10份人参皂苷rb3，1-10份β-细辛醚，1-10份茯苓多糖，1-10份远志皂苷，1-10份川芎挥发油和1-10份地黄多糖组成。

6、作为本发明的进一步优选方案，所述人参皂苷rb3来源于参类；所述β-细辛醚来源于菖蒲类；所述茯苓多糖来源于茯苓、茯苓皮、带皮苓、赤茯苓、白茯苓、茯神中一种或多种组合物；所述远志皂苷来源于远志、远志筒、远志肉、远志棍中一种或多种组合物；所述川芎挥发油来源于川芎、草芎、香芎、青芎中一种或多种组合物；所述地黄多糖来源于熟地、生地、地黄中一种或多种组合物。

7、作为本发明的进一步优选方案，所述参类包括人参、西洋参、党参、沙参、丹参、太子参、玄参、苦参中的一种或多种组合；所述菖蒲类包括金钱菖蒲、虎须菖蒲、香苗菖蒲、石菖蒲、花叶菖蒲中的一种或多种组合。

8、作为本发明的进一步优选方案，所述人参皂苷rb3是由以下方法制备的：取参类，用乙醇回流提取法或大孔树脂吸附法提取得到人参皂苷rb3；

9、所述β-细辛醚是由以下方法制备的：采用石油醚萃取法，从菖蒲类根茎甲醇提取物中萃取浓缩，制得菖蒲根茎粗提物，然后通过分离，提取得到β-细辛醚；

10、所述茯苓多糖是由以下方法制备的：取茯苓，用水提醇沉法活碱提醇沉法提取得到茯苓多糖；

11、所述远志皂苷是由以下方法制备的：取远志，用大孔树脂吸附法或离子交换法提取得到远志皂苷；

12、所述川芎挥发油是由以下方法制备的：取川芎，用二氧化碳超临界萃取法或水蒸气蒸馏法提取得到川芎挥发油；

13、所述地黄多糖是由以下方法制备的：取熟地，用微波提取法或超声波提取法提取得到地黄多糖。

14、一种治疗阿尔兹海默症中药组合物在用于制备预防和/或治疗阿尔兹海默症的药品中的应用。

15、一种治疗阿尔兹海默症中药组合物的制备方法，具体包括如下步骤：

16、将人参皂苷rb3，β-细辛醚，茯苓多糖，远志皂苷，川芎挥发油，地黄多糖充分混合均匀，再加入各种剂型所需的辅料即得。

17、作为本发明的进一步优选方案，所述剂型为口服制剂、注射制剂、外用制剂中任意一种。

18、作为本发明的进一步优选方案，所述剂型，选自口服液、片剂、散剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、滴丸、注射剂、冻干粉针剂、透皮制剂、舌下片剂、鼻腔吸入剂、气雾剂、缓释制剂、控释制剂、速释制剂、靶向制剂、糖浆剂、合剂。

19、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

20、本发明将六个作用于不同靶点且就能明显减少由于脑组织损伤而出现的认知行为障碍的药物进行组合，由于药物之间的相互作用是协同性相互作用，有利于解决药物使用剂量大等不安全问题，使药物疗效更好得到发挥。该药物组合物主要用于阿尔兹海默症，可以更好地指导使用人参皂苷rb3、β-细辛醚、茯苓多糖、远志皂苷、川芎挥发油或地黄多糖参与治疗的神经疾病，通过人参皂苷rb3、β-细辛醚、茯苓多糖、远志皂苷、川芎挥发油和地黄多糖的协同作用，降低了人参皂苷rb3、β-细辛醚、茯苓多糖、远志皂苷、川芎挥发油或地黄多糖的用药剂量，改善单独使用任一药物可能导致的副作用，并提高对神经细胞的保护，减少受到自由基和凋亡因子等损伤，明显减轻由于脑组织凋亡坏死出现的认知功能障碍的治疗作用。