一种褪黑素无水吞服颗粒及其制备方法与流程

本发明涉及医药制剂领域，涉及一种褪黑素的新剂型，尤其涉及一种褪黑素无水吞服颗粒及其制备方法。

背景技术：

1、褪黑素(melatonin)又名松果腺素，俗称人体“脑白金”，其化学结构式为n-乙酷基-5-甲氧基色胺，是动植物体内都可分泌的一种具有抗氧化活性的激素。研究证明，褪黑素控制着人体的生物钟，随着年龄的增加，体内褪黑素逐年减少，从而出现一系列的失眠、多梦、健忘等衰老症状。近年来，国内外对褪黑激素的生物学功能，尤其是作为膳食补充剂的保健功能进行了广泛的研究，表明其具有促进睡眠、抗衰老、预防治老年痴呆、调节免疫、预防老年人白内障、黄斑变性和视网膜脱离、调节机体生物钟节律促进睡眠、降低胆固醇减轻动脉粥样硬化发生、抗肿瘤等多项生理功能。因此，从体外补充褪黑素，可使体内的褪黑索水平维持在年轻状态，调整和恢复昼夜节律，不仅能加深睡眠，提高睡眠质量，更重要的是改善整个身体的机能状态，提高生活质量，延缓衰老的进程。褪黑素是目前公认的能替代“安定”无副作用、且不成瘾的保健食品。

2、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid，简称gaba)，是一种氨基酸，在脊椎动物、植物和微生物中广泛存在。γ-氨基丁酸是一种重要的中枢神经系统抑制性神经递质,其拥有良好的水溶性与热稳定性。现已证实,作为小分子量非蛋白质氨基酸的gaba具备食用安全性,并可用于饮料等食品的生产。研究表明,摄入一定量的gaba具备改善机体睡眠质量、降血压等生理功效。

3、l-苏糖酸镁是l-苏糖酸与镁离子的二元化合物。l-苏糖酸是维生素c的一种降解的产物，l-苏糖酸的简单可食用盐类可以促进人体内的维生素c的吸收和利用。大量研究表明，l-苏糖酸镁有助于与年龄有关的记忆丧失、情绪障碍、神经炎症，并增强认知功能。适量的镁补充剂已被证明可以改善情绪，增强抗压力能力，提高注意力和集中力，提高能量水平，改善睡眠质量。2016年国家卫生计生委发布8号公告，将l-苏糖酸镁列为食品营养强化剂新品种，用于强化食品中的镁元素。

4、随着年龄的增长，松果体逐渐缩小，分泌的褪黑素相应减少，特别是35岁以后，体内自身分泌的褪黑素明显下降，平均每10年降低10～15％，导致睡眠紊乱以及一系列功能失调，而褪黑素水平降低、睡眠减少是人类脑衰老的重要标志之一。因此，从体外补充褪黑素，可使体内的褪黑素水平维持在年轻状态，调整和恢复昼夜节律，不仅能加深睡眠，提高睡眠质量，更重要的是改善整个身体的机能状态，提高生活质量，延缓衰老的进程。

5、目前的褪黑素类产品,大多以片剂、胶囊的方式给药,也有少数口服液或者凝胶糖果的形式。而片剂、软胶囊、口服液、凝胶糖果中辅料的使用率比较大,导致产品形态较大对于老年人、儿童、胃肠道存在消化不良的人群增加了服用困难。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种方便服用、能够良好改善睡眠质量、提高认知能力的褪黑素制剂，一种可以无水吞服的褪黑素颗粒及其制备方法。

2、为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案:

3、一种褪黑素无水吞服颗粒，包含载药微丸和矫味颗粒，载药微丸由内向外包括含药丸芯和顺滑层。

4、上述含药丸芯包括微晶纤维素丸芯、褪黑素、羟丙甲纤维素、聚山梨醇酯80和纯化水；其中按重量计，微晶纤维素丸芯：褪黑素：羟丙甲纤维素：聚山梨醇酯80：纯化水＝150-500:1-5:5-10:2-8:200-600；

5、优选的，按重量计，微晶纤维素丸芯：褪黑素：羟丙甲纤维素：聚山梨醇酯80：纯化水＝200-400:1-4:8-10:3-6:300-500；

6、更优选的，按重量计，微晶纤维素丸芯：褪黑素：羟丙甲纤维素：聚山梨醇酯80：纯化水＝300:3:9:5:400；

7、上述顺滑层包括羟丙甲纤维素、卡波姆、滑石粉、二氧化钛、三氯蔗糖和乙醇；其中按重量计，羟丙甲纤维素：卡波姆：滑石粉：二氧化钛：三氯蔗糖：乙醇＝2-10:1-5:10-30:5-20:40-100:100-300；

8、优选的，按重量计，羟丙甲纤维素：卡波姆：滑石粉：二氧化钛：三氯蔗糖：乙醇＝3-8:2-4:15-25:8-16:60-80:150-250；

9、更优选的，按重量计，羟丙甲纤维素：卡波姆：滑石粉：二氧化钛：三氯蔗糖：乙醇＝5:3:20:12:70:200；

10、上述矫味颗粒包含山梨醇、羧甲基纤维素钠、阿斯巴甜、柠檬酸、水果香精、硬脂酸镁和乙醇，所述水果香精选自橙子香精、苹果香精等，其中按重量计，山梨醇：羧甲基纤维素钠：阿斯巴甜：柠檬酸：水果香精：硬脂酸镁＝400-800:5-20:1-5:0-10:10-30:1-8，乙醇适量；

11、优选的，按重量计，山梨醇：羧甲基纤维素钠；阿斯巴甜；柠檬酸：水果香精：硬脂酸镁＝500-700:8-15:1-4:4-8:15-25:3-6；

12、更有选的，按重量计，山梨醇：羧甲基纤维素钠；阿斯巴甜；柠檬酸：水果香精：硬脂酸镁＝600:13:3:6:10:4；

13、上述载药微丸中含药丸芯和顺滑层的质量百分比为60-90％:10-40％；

14、上述无水吞服颗粒中载药微丸和矫味颗粒的质量比为1:0.5-3；

15、在一些实施例中，所述褪黑素无水吞服颗粒还包含γ-氨基丁酸，其中褪黑素和γ-氨基丁酸的质量比为1-5:20-60，优选的褪黑素和γ-氨基丁酸的质量比为3:50；

16、在一些实施例中，所述褪黑素无水吞服颗粒还包含l-苏糖酸镁，其中褪黑素、γ-氨基丁酸和l-苏糖酸镁的质量比为1-5:20-60:100-500，优选的，褪黑素、γ-氨基丁酸和l-苏糖酸镁的质量比为3:50:300；

17、本发明还提供一种褪黑素无水吞服颗粒的制备方法，包括以下步骤：

18、含药丸芯的制备：将处方量的羟丙甲纤维素溶于纯化水，充分搅拌溶解，再依次加入褪黑素和聚山梨醇酯80，搅拌制成均一的混悬液；以微晶纤维素丸芯为载药基丸，采用流化床底喷进行混悬液的上药工序，上药过程中控制物料温度为30-50℃，上药结束后继续对微丸进行干燥，微丸水分控制在3％(重量)以下。

19、顺滑层的制备：将处方量的羟丙甲纤维素、卡波姆、滑石粉、二氧化钛、三氯蔗糖加入到乙醇中，制成均匀的顺滑层包衣混悬液；采用流化床上药工序，对上述含药丸芯进行包衣，上药过程中控制物料温度为30-50℃，得到包衣的载药微丸。

20、矫味颗粒的制备：将处方量的山梨醇、阿斯巴甜、柠檬酸、水果香精加入湿法制粒机中，将物料进行充分混合，在搅拌状态下，以雾化的形式加入适量的乙醇，粒化一定时间后进行湿整粒；采用流化床进行干燥后再过20目筛进行干整粒；根据物料的收率向颗粒中加入处方比例羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀制得矫味颗粒。

21、载药微丸与矫味颗粒混合：将载药微丸和矫味颗粒按照一定比例混合，即得褪黑素无水吞服颗粒。

22、在一些实施例中，含药丸芯的制备过程中还可以加入处方量的γ-氨基丁酸；

23、在一些实施例中，含药丸芯的制备过程中还可以再加入处方量的l-苏糖酸镁；

24、本发明采用微晶纤维素微丸以及三氯蔗糖和阿斯巴甜等甜味剂，处方中不含糖，糖尿病老人也可放心服用。

25、本发明在褪黑素的基础上添加了γ-氨基丁酸，γ-氨基丁酸可以与褪黑素产生协同作用，有利于进一步提高睡眠质量。

26、本发明在褪黑素和γ-氨基丁酸的基础上添加l-苏糖酸镁，l-苏糖酸镁有助于与年龄有关的记忆丧失、情绪障碍、神经炎症，并增强认知功能，添加l-苏糖酸镁有利于进一步提高睡眠质量。

27、老年人肾功能减退，夜间经常有起夜的困扰，频繁起夜一定程度上也不利于睡眠质量，本发明的褪黑素无水吞服颗粒克服了常规制剂需要用水送服或用水冲服的缺点，无需用水即可服用，且颗粒味道香甜，提高了服用者的顺应性。