EGFR酪氨酸激酶抑制剂与GLUT1蛋白抑制剂的应用的制作方法

本发明属于医药领域，具体涉及egfr酪氨酸激酶抑制剂与glut1蛋白抑制剂的应用。

背景技术：

1、肺癌是全球癌症死亡的主要原因，据估计，每年约有135,000名患者死于肺癌，其死亡人数已超过前列腺癌、乳腺癌、脑癌和结直肠癌死亡人数的总和。其中，非小细胞肺癌(nsclc)是肺癌中最常见的组织学类型，占肺癌的85％-90％。靶向药物的研发和应用为晚期非小细胞肺癌患者带来了曙光，通过对组织活检并进行靶向突变分析，将有助于选择出最佳的治疗方案。egfr突变作为一种重要的致癌驱动因素，可导致肿瘤的恶性发展进程。目前，egfr酪氨酸激酶抑制剂的靶点治疗(例如：吉非替尼、奥希替尼等)是晚期肺腺癌患者的标准一线治疗，可显著改善患者生存预后。然而，有部分患者对egfr-tki耐药，导致nsclc患者生存获益下降。研究表明，egfr基因的复合突变和其他基因的共突变是egfr-tkis耐药的重要机制，其中，抑癌基因tp53突变是egfr突变阳性晚期nsclc患者最常见的共突变类型，约有40％～70％的egfr突变耐药的肺癌患者合并tp53突变。研究表明，tp53突变可使egfr-tkis患者os(总生存期)缩短近19个月，严重影响患者预后，是egfr-tkis靶向耐药中最为重要的机制之一。目前，关于egfr-tki原发性耐药的研究相对较少，其相关机制尚不清楚，因此，有必要探寻新的治疗靶点克服这一难题。

2、近来肿瘤细胞糖代谢是一个研究热点，有研究表明，肿瘤细胞特征性的糖酵解过程是影响靶向药物耐药的重要机制之一。1920年，ottowarburg指出：无论氧气充足与否，肿瘤细胞均会优先以糖酵解的方式产生大量乳酸供能，这一理论被称为“warburg效应”。多项研究表明，抑制肿瘤细胞糖酵解过程可克服肿瘤耐药，但其具体作用机制尚不完全清楚。本发明的发明人根据前期的数据分析发现，slc2a1(编码葡萄糖转运蛋白glut1的基因)在egfr-tp53共突变肺腺癌患者中特异高表达，且通过生存分析提示其是与egfr-tp53共突变luad预后最相关的危险因素。多项研究表明，p53可以抑制葡萄糖转运蛋白glut1/3/4/12的表达或活性来抑制葡萄糖的吸收。此外，在缺氧条件下，p53激活ras相关通路(rrad)以抑制glut1易位至肺癌细胞的质膜。由于肿瘤细胞高度依赖糖酵解和warburg效应来增殖和发展，因此p53抑制糖酵解往往会阻碍癌细胞的生长，然而在p53突变情况下，上述抑制作用会相应减弱，可通过rhoa/rock/glut1信号通路促进glut1易位至质膜增强glut1的功能，激活肿瘤细胞糖酵解进而促进肿瘤发生发展。因此，本发明的发明人推测tp53突变可通过糖转运分子glut1影响糖代谢并诱发egfr-tki的耐药。

3、目前，尚无研究从糖代谢角度针对tp53突变型非小细胞肺癌egfr-tki抑制剂耐药进行报道，本发明通过结合前期数据的筛选，合理预测tp53基因与葡萄糖转运蛋白glut1在上述耐药机制中的作用。针对glut1这一靶分子，验证了不同tp53突变蛋白表达的细胞系中胞质及胞膜glut1蛋白表达及功能状态；拟揭示glut1抑制对tp53突变肺癌细胞糖代谢以及肿瘤恶性表型影响；最后于体内、体外研究联合glut1蛋白抑制型药物是否具有提高tp53突变细胞对egfr酪氨酸激酶抑制剂的敏感性，两者联合是否具有更好的肿瘤生长抑制作用等，最终提出从肿瘤细胞糖代谢角度出发，提供了新型抵抗egfr-tki耐药的治疗靶点，为临床诊疗提供有益借鉴。

技术实现思路

1、本发明提供了一种egfr酪氨酸激酶抑制剂与glut1蛋白抑制型剂在制备治疗非小细胞肺癌药物中的组合应用，将egfr酪氨酸激酶抑制剂与glut1蛋白抑制型药物联合应用在制备egfr-tp53共突变非小细胞肺癌药物中，克服了tp53突变导致egfr酪氨酸激酶抑制剂耐药的问题。

2、作为本发明的一种优选，所述egfr酪氨酸激酶抑制剂选自第一代药物吉非替尼和第三代药物奥希替尼中的一种或者两种。

3、作为本发明的进一步优选，所述glut1蛋白抑制剂为bay-876。

4、本发明的发明机理在于：tp53突变是egfr酪氨酸激酶抑制剂药物耐药的最重要的机制之一，其分子机制涉及肿瘤细胞糖代谢关键蛋白glut1的功能增强，促进肿瘤细胞糖酵解及能量产生。针对于此，本发明将egfr酪氨酸激酶抑制剂与glut1蛋白抑制型药物联合应用，二者联合可以显著增强tp53突变型非小细胞肺癌细胞对药物治疗的敏感性，具有协同抗肿瘤效果，是egfr-tp53共突变非小细胞肺癌患者一种新型联合治疗方法。

5、本发明验证了不同tp53突变蛋白表达的细胞系中胞质及胞膜glut1蛋白的表达及糖转运、代谢情况，揭示抑制glut1蛋白降低细胞葡萄糖转运能力，抑制肿瘤细胞糖酵解及atp产出，从而减弱肿瘤细胞的增殖速率及克隆形成能力。而且，通过体内、外实验证明，联合glut1蛋白抑制型药物可以有效提高tp53突变细胞对egfr酪氨酸激酶抑制剂的敏感性，两者联合具有更好的肿瘤生长抑制作用。

6、因此，本发明提出egfr酪氨酸激酶抑制剂联合glut1蛋白抑制型药物是针对egfr-tp53共突变非小细胞肺癌潜在新型的有效治疗手段，本发明首次提出从肿瘤细胞糖代谢角度出发，提供了新型抵抗egfr-tki耐药的治疗靶点，为临床诊疗提供了有益借鉴。

技术特征：

1.egfr酪氨酸激酶抑制剂与glut1蛋白抑制剂在制备治疗非小细胞肺癌药物中的组合应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述非小细胞肺癌为egfr-tp53共突变型非小细胞肺癌。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述egfr酪氨酸激酶抑制剂选自第一代药物吉非替尼和第三代药物奥希替尼中的一种或者两种。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述glut1蛋白抑制剂为bay-876。

技术总结
本发明公开了一种GLUT1蛋白抑制剂在制备EGFR‑TP53共突变非小细胞肺癌药物中的应用，克服了TP53突变导致EGFR酪氨酸激酶抑制剂应用时的耐药问题。本发明将EGFR酪氨酸激酶抑制剂与GLUT1蛋白抑制型药物联合应用在制备EGFR‑TP53共突变非小细胞肺癌药物中，二者联合可以显著增强TP53突变型非小细胞肺癌细胞对药物治疗的敏感性，具有协同抗肿瘤效果，是EGFR‑TP53共突变非小细胞肺癌患者一种新型联合治疗方法。

技术研发人员：付靖,仓顺东,赵亚,王韬,刘钰蛟,黄熷远,李耀南,胡金龙
受保护的技术使用者：河南省人民医院
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27