一种复方维生素冻干粉针剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，尤其是涉及一种复方维生素冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术：

1、硝酸硫胺(维生素b1)：为4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓硝酸盐，物理性质：本品为白色或类白色的粉末或结晶性粉末；微有特臭；本品在水中略溶，在乙醇或三氯甲烷中微溶。硝酸硫胺适用于维生素b1的脚气病或wernicke脑病的治疗。亦可用于维生素b1缺乏引起的周围神经炎、消化不良等的辅助治疗。

2、盐酸吡哆辛(维生素b6)：为氯化4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓盐酸盐，物理性质：本品为白色结晶或结晶性粉末；有微弱的特臭，味苦；干燥品在空气中迅即吸收约4％的水分，在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中不溶。适用于维生素b6缺乏的预防和治疗，防治异烟肼中毒；也可用于妊娠、放射病及抗癌药所致的呕吐，脂溢性皮炎；全胃肠道外营养及因摄入不足所致营养不良、进行性体重下降时维生素b6的补充。

3、维生素b12:为coα-[α-(5，6-二甲基苯并咪唑基)]-coβ氰钴酰胺,物理性质：为深红色结晶或结晶性粉末；无臭；引湿性强；在水或乙醇中略溶，在丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。主要用于因内因子缺乏所致的巨幼细胞性贫血，也可用于亚急性联合变性神经系统病变，如神经炎的辅助治疗。

4、注射用复方三维b(ⅱ)系一种维生素组合物冻干粉剂，适应症为用于周围神经损伤、多发性神经炎、三叉神经痛、坐骨神经痛；防治异烟肼中毒，妊娠、放射病、抗肿瘤药所致的呕吐，脂溢性皮炎、恶性贫血，营养性贫血等。也可用于b族维生素摄入障碍患者的营养补充剂；作用机制为充分发挥硝酸硫胺(维生素b1)、盐酸吡哆辛(维生素b6)、维生素b12三种成分协同增效，作用于周围神经。

5、现有技术公开的注射用复方三维b(ⅱ)质量应符合国家药品标准ws-10001-(hd-1524)-2004-2014的规定，但在该药品生产过程中发现，产品经配制工艺、冷冻干燥工艺制得的药品在出箱后检验，出现药品性状差，澄清度不合格(复溶后药液浑浊)，且产品40℃加速稳定性留样15天维生素b12含量下降明显，加速留样30天维生素b12降低到标准下限或不合格。

6、因此，提供一种稳定性好的复方维生素冻干粉针剂是非常必要的。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种复方维生素冻干粉针剂的制备方法，本发明制备的复方维生素冻干粉针剂稳定性好。

2、本发明提供了一种复方维生素冻干粉针剂，包括维生素b1、维生素b6、维生素b12和辅料；所述维生素b1、维生素b6、维生素b12的质量比为(1mg～5mg)：(20mg～30mg)：(1μg～5μg)。

3、优选的，所述辅料包括冻干保护剂、抗氧剂和ph值调节剂中的一种或几种；

4、所述冻干保护剂为甘露醇、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、甘氨酸的任何一种与右旋糖酐40的组合；所述甘露醇、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、甘氨酸的任何一种与右旋糖酐40的质量比(1～5：(9～45)；

5、所述抗氧剂为硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠或维生素c中的一种；

6、所述ph值调节剂为盐酸、硫酸、冰醋酸、丙酸、枸橼酸、磷酸、dl-苹果酸,磷酸二氢钠、酒石酸等的一种；

7、所述维生素b1、维生素b6、维生素b12和冻干保护剂、抗氧剂的质量比为(1mg～5mg)：(20mg～30mg)：(1μg～5μg)：(10mg～50mg)：(0.1mg～0.5mg)。

8、本发明提供了一种上述技术方案任意一项所述的复方维生素冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

9、a)将维生素b1、维生素b6、维生素b12、辅料和水混合，溶解，得到药液；

10、b)将药液加入活性炭吸附、除炭过滤、稀释、除菌过滤，灌装即得复方维生素冻干粉产品；

11、c)将复方维生素冻干粉产品预冻；

12、d)将预冻的产品进行变温升华干燥；所述变温升华干燥具体为：

13、导热油升温速率为15h～18h由-44℃升温到-4℃至-6℃时保持2h～6h，再将导热油升温速率设定1h由-4℃升温至+2℃～+6℃时保持1h；

14、e)将变温升华干燥后的产品二次升华，即得。

15、优选的，步骤e)所述二次升华参数具体为：

16、导热油升温速率设定1h由+2℃～+6℃升温至+30℃时保持1.5h，真空度在0.15mbar。

17、优选的，所述步骤d)变温升华干燥的真空度在0.10mbar至0.20mbar。

18、优选的，所述预冻参数具体为：

19、导热油在1h～2h由+22.5℃降至过冷点-11℃～-4℃后，保持1h～2h，继续将导热油降温速率设定为：1h～2h由上述保持温度降至共(熔)晶点温度-17℃～-14℃后保持1h～2h，再继续降温至预冻终点-40℃保持1h～2h。

20、优选的，所述预冻参数具体为：

21、导热油降温速率设定为1h～2h由+22.5℃降至-7℃～-4℃后，保持1h～2h，继续将导热油降温速率设定为1h～2h由上述保持温度降至-17℃～-14℃后保持1h～2h，再继续降温至预冻终点-40℃保持1h～2h；

22、或

23、导热油降温速率设定为1h～2h由+22.5℃降至-11℃至-8℃后，保持1h～2h，继续将导热油降温速率设定为1h～2h由上述保持温度降至共(熔)晶点温度-17℃至-14℃后保持1h～2h，再继续降温至预冻终点-40℃保持1h～2h。

24、优选的，所述预冻参数具体为：

25、导热油降温速率设定为1h～2h由+22.5℃降至过-7℃～-4℃后，保持1h～2h，继续将导热油降温速率设定为1h～2h由上述保持温度降至-11℃～-8℃后保持1h～2h，再继续降温至预冻终点-40℃保持1h～2h。

26、优选的，所述预冻参数具体为：

27、导热油降温速率设定为1h～2h由+22.5℃降至-7℃～-4℃后，保持1h～2h，再将导热油降温速率设定为1h～2h由上述保持温度降至过冷点п-11℃～-8℃后保持1h～2h，再继续将导热油降温速率设定为1h～2h由过冷点п的保持温度降至-17℃～-14℃后保持1h～2h，最后将导热油降温至预冻终点-40℃保持1h～2h。

28、优选的，所述步骤a)药液的ph值为3.3～3.7；

29、步骤b)所述活性炭的吸附时间为10～20min；除炭过滤具体为：脱炭10min，用0.10～0.15mpa的压缩空气压滤；除菌过滤具体为：用0.2μm除菌级滤芯进行过滤，开启压缩空气，压力控制在0.10～0.20mpa，过滤压差为0.00～0.10mpa。

30、与现有技术相比，本发明提供了一种上述技术方案任意一项所述的复方维生素冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：a)将维生素b1、维生素b6、维生素b12、辅料和水混合，溶解，得到药液；b)将药液加入活性炭吸附、除炭过滤、稀释、除菌过滤，灌装即得复方维生素冻干粉产品；c)将复方维生素冻干粉产品预冻；d)将预冻的产品进行变温升华干燥；所述变温升华干燥具体为：导热油升温速率为15h～18h由-44℃升温到-4℃至-6℃时保持2h～6h，再将导热油升温速率设定1h由-4℃升温至+2℃～+6℃时保持1h；e)将变温升华干燥后的产品二次升华，即得。本发明通过上述组分和冻干工艺的协同配合，在药液预冻阶段采用阶段保温预冻的方法，在产品升华阶段应用了“变温升华法”，控制药品升华所需热量与导热油提供热量的一个动态平衡。有效的解决了热量过剩而形成的局部融化点，该冷冻干燥工艺参数能有效的解决制剂性状不良、澄清度不合格(药液浑浊)等问题。