一种复方氨基酸注射液及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，尤其涉及一种复方氨基酸注射液及其制备方法。

背景技术：

1、复方氨基酸注射液（18aa）是由18种氨基酸以及亚硫酸氢钠和山梨醇按一定比例配制而成的一种平衡型氨基酸补充剂，临床上主要用于不能口服或经肠道补给营养，以及营养不能满足需要的患者，通过静脉输注本品以满足机体获取氨基酸合成蛋白质的需要。国内厂家为了防止氨基酸在注射液中发生氧化反应，常常在复方氨基酸注射液（18aa）中加入亚硫酸盐类抗氧化剂，如亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠，根据《中华人民共和国药典》2020年版二部收载复方氨基酸注射液（18aa）规定，每升18aa注射液中含亚硫酸氢钠0.5g。但是，注射液中含有的亚硫酸盐类抗氧化剂在临床上可能会引起过敏反应，对人体健康造成潜在威胁；有文献报道亚硫酸盐类抗氧化剂具有较强还原性，有可能促使氨基酸活性成分中的胱氨酸发生氧化还原反应，生成一系列的降解杂质，从而影响复方氨基酸注射液（18aa）的有效性和安全性。2015年，国家不良反应监测中心在复方氨基酸注射液(18aa)说明书修订意见中，明确指出应在说明书[不良反应]项中描述：“过敏反应：由于含有抗氧化剂焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，因此可能会诱发过敏反应(尤其哮喘病人)，表现为皮疹、瘙痒等，严重者可发生过敏性休克，如发生应立即停药”。

2、现有技术虽然公开不含亚硫酸盐类抗氧化剂的复方氨基酸注射液（18aa），但是其不含有胱氨酸，或者胱氨酸含量相对较低，因此，开发一种不含亚硫酸盐类抗氧化剂、且胱氨酸含量高的复方氨基酸注射液（18aa）具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种不含抗氧化剂且的胱氨酸含量更高的复方氨基酸注射液及其制备方法。

2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

3、第一方面，本发明提供了一种复方氨基酸注射液的制备方法，包括如下步骤：

4、s1、制备溶解氧含量低于0.5ppm的热水，所述热水的温度为70℃~100℃；

5、s2、取步骤s1制备的热水，依次向所述热水中加入第一组分和第二组分，混合均匀，得到氨基酸溶液i；所述第一组分为脯氨酸、丝氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、门冬氨酸、酪氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸、缬氨酸和苏氨酸；所述第二组分为盐酸组氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、山梨醇和色氨酸；

6、s3、在步骤s2制备的氨基酸溶液i中加入保护气体保护的胱氨酸盐酸溶液，充分混合溶解，调节ph值至5.0~7.0，加步骤s1的热水定容至设定体积，得到氨基酸溶液ii；

7、s4、对步骤s3制备的氨基酸溶液ii取样进行中间体测定，合格后精滤至澄明，灌装、灭菌，即得所述复方氨基酸注射液；

8、步骤s2及步骤s3的整个步骤均控制混合的溶液的溶解氧含量低于0.5ppm。

9、本发明在特定溶解氧含量下，以胱氨酸盐酸溶液的形式加入胱氨酸，利用温度为70℃~100℃的热水，15min内即能够实现所有氨基酸的充分溶解，加快l 氨基酸的充分溶解，缩短了复方氨基酸注射液的制备时间，提高了制备效率；同时利用热水加快胱氨酸盐酸溶液与其他氨基酸水溶液的混合速度，降低胱氨酸因氧化反应导致的降解，从而提高复方氨基酸注射液中胱氨酸含量（87%以上）。相比于利用碱性环境且低于本发明温度的热水溶解氨基酸的制备方法，以及不同氨基酸利用不同温度的热水溶解的制备方法，本发明在特定溶解氧含量下，以特定的形式加入胱氨酸，利用温度为70℃~100℃的热水溶解所有氨基酸的制备方法，制备得到的复方氨基酸注射液中胱氨酸的含量更高，且稳定性更好，常温存放18个月，胱氨酸含量保持较高的水平，胱氨酸含量无明显变化，稳定好。

10、本发明的制备方法简单、易操作，所得复方氨基酸注射液不含有抗氧化剂，稳定性好，安全可靠，具有良好效果，解决了复方氨基酸注射液中因亚硫酸盐类抗氧化剂的加入对人体造成危害的问题。

11、本发明通过充入高纯氮气排尽水中及氨基酸溶液中的溶解氧，控制溶解氧含量。

12、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤s1中，所述热水的温度为80℃~100℃。

13、相比于低于80℃的热水，本发明利用80℃~100℃的热水溶解氨基酸，15min内即能够实现所有氨基酸的充分溶解，明显缩短了复方氨基酸注射液的制备时间，显著提高了制备效率，同时进一步降低了胱氨酸的降解，提升了复方氨基酸注射液中胱氨酸的含量。

14、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤s1中，所述热水为热注射用水。

15、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤s1中，所述热水为溶解氧含量低于0.1ppm的热水。

16、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤s2及步骤s3的整个步骤均控制混合的溶液的溶解氧含量低于0.1ppm。

17、相比于溶解氧含量低于0.5ppm，溶解氧含量低于0.1ppm时，由于溶解氧含量更低，胱氨酸被氧化或降解的程度更低，制备的复方氨基酸注射液中胱氨酸的含量更高。

18、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤s2中，所述胱氨酸盐酸溶液为胱氨酸与盐酸溶液以质量体积比为1g：（12~13）ml的比例混合得到的混合溶液，所述盐酸溶液中盐酸的体积百分比为10%~11%；所述盐酸溶液为盐酸的水溶液。

19、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤s3中，所述氨基酸溶液ii中脯氨酸的浓度为0.80~1.20g/l，丝氨酸的浓度为0.80~1.20g/l，丙氨酸的浓度为1.60~2.40g/l，异亮氨酸的浓度为2.82~4.22g/l，亮氨酸的浓度为3.92~5.88g/l，门冬氨酸的浓度为2.00~3.00g/l，酪氨酸的浓度为0.20~0.30g/l，谷氨酸的浓度为0.60~0.90g/l，苯丙氨酸的浓度为4.26~6.39g/l，盐酸精氨酸的浓度为4.00~6.00g/l，盐酸赖氨酸的浓度为3.44~5.16g/l，缬氨酸的浓度为2.88~4.32g/l，苏氨酸的浓度为2.00~3.00g/l，盐酸组氨酸的浓度为2.00~3.00g/l，甲硫氨酸的浓度为1.80~2.70g/l，甘氨酸的浓度为6.08~9.12g/l，山梨醇的浓度为40.00~60.00g/l，色氨酸的浓度为0.72~1.08g/l；胱氨酸的浓度为0.08~0.12g/l。

20、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤s3中，所述氨基酸溶液ii中脯氨酸的浓度为0.80~1.20g/l，丝氨酸的浓度为0.80~1.20g/l，丙氨酸的浓度为1.60~2.40g/l，异亮氨酸的浓度为2.82~4.22g/l，亮氨酸的浓度为3.92~5.88g/l，门冬氨酸的浓度为2.00~3.00g/l，酪氨酸的浓度为0.20~0.30g/l，谷氨酸的浓度为0.60~0.90g/l，苯丙氨酸的浓度为4.26~6.39g/l，盐酸精氨酸的浓度为4.00~6.00g/l，盐酸赖氨酸的浓度为3.44~5.16g/l，缬氨酸的浓度为2.88~4.32g/l，苏氨酸的浓度为2.00~3.00g/l，盐酸组氨酸的浓度为2.00~3.00g/l，甲硫氨酸的浓度为1.80~2.70g/l，甘氨酸的浓度为6.08~9.12g/l，山梨醇的浓度为40.00~60.00g/l，色氨酸的浓度为0.72~1.08g/l；胱氨酸的浓度为0.08~0.12g/l。

21、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤s3中，所述氨基酸溶液ii中脯氨酸的浓度为0.90~1.10g/l，丝氨酸的浓度为0.90~1.10g/l，丙氨酸的浓度为1.80~2.20g/l，异亮氨酸的浓度为3.17~3.87g/l，亮氨酸的浓度为4.41~5.39g/l，门冬氨酸的浓度为2.25~2.75g/l，酪氨酸的浓度为0.22~0.27g/l，谷氨酸的浓度为0.68~0.83g/l，苯丙氨酸的浓度为4.80~5.86g/l，盐酸精氨酸的浓度为4.50~5.50g/l，盐酸赖氨酸的浓度为3.87~4.73g/l，缬氨酸的浓度为3.24~3.96g/l，苏氨酸的浓度为2.25~2.75g/l，盐酸组氨酸的浓度为2.25~2.75g/l，甲硫氨酸的浓度为2.02~2.47g/l，甘氨酸的浓度为6.84~8.36g/l，山梨醇的浓度为45.00~55.00g/l，色氨酸的浓度为0.81~0.99g/l，胱氨酸的浓度为0.09~0.11g/l。

22、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤s3中，所述氨基酸溶液ii中脯氨酸的浓度为1.00g/l，丝氨酸的浓度为1.00g/l，丙氨酸的浓度为2.00g/l，异亮氨酸的浓度为3.52g/l，亮氨酸的浓度为4.90g/l，门冬氨酸的浓度为2.50g/l，酪氨酸的浓度为0.25g/l，谷氨酸的浓度为0.75g/l，苯丙氨酸的浓度为5.33g/l，盐酸精氨酸的浓度为5.00g/l，盐酸赖氨酸的浓度为4.30g/l，缬氨酸的浓度为3.60g/l，苏氨酸的浓度为2.50g/l，盐酸组氨酸的浓度为2.50g/l，甲硫氨酸的浓度为2.25g/l，甘氨酸的浓度为7.60g/l，山梨醇的浓度为50.00g/l，色氨酸的浓度为0.90g/l，胱氨酸的浓度为0.10g/l。

23、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤s3中，所述保护气体为氮气或二氧化碳。

24、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤s4中，所述灌装控制顶空残氧量不大于3.0%。本发明通过抽真空充氮气控制灌装容器内的顶空残氧量。

25、本发明通过控制灌装时的顶空残氧量，进一步保证复方氨基酸注射液的低氧含量，有效保护或缓解不稳定氨基酸（如色氨酸、甲硫氨酸、胱氨酸等）在生产及储存过程中可能发生的氧化反应，有效防止氨基酸有效成分的降解，降低杂质的产生概率，提高注射液的稳定性，保障氨基酸活性成分的有效性，降低氨基酸输液产品在临床应用中的风险。

26、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤s4中，所述灌装控制顶空残氧量不大于2.0%。

27、相比于顶空残氧量不大于3.0%，顶空残氧量不大于2.0%时，胱氨酸更不易被氧化，制备的复方氨基酸注射液中胱氨酸的含量更高。

28、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤s4中，所述灌装为利用输液用袋灌装。

29、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤s4中，所述灭菌为115℃~121℃灭菌12~30min。

30、第二方面，本发明提供了利用上述制备方法制备得到的复方氨基酸注射液。

31、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

32、本发明通过控制氨基酸溶解过程中的溶解氧含量，以及灌装过程中的顶空残氧量，同时以胱氨酸盐酸溶液的形式加入胱氨酸，结合温度为70℃~100℃的热水溶解氨基酸等制备条件，高效制备得到不含抗氧化剂、胱氨酸含量较高、稳定性好的复方氨基酸注射液。本发明利用特定温度的热水，加快了氨基酸的充分溶解，显著提高了复方氨基酸注射液的制备效率；同时，热水加快了胱氨酸盐酸溶液与其他氨基酸水溶液的混合溶解速度，降低了胱氨酸因氧化反应导致的降解，从而提高了复方氨基酸注射液中胱氨酸含量。本发明通过控制制备过程中的溶解氧含量及灌装的顶空残氧量，有效保护或缓解了不稳定氨基酸（如色氨酸、甲硫氨酸、胱氨酸等）在生产及储存过程中可能发生的氧化反应，有效防止了氨基酸有效成分的降解，降低杂质的产生概率，提高了注射液的稳定性，保障了氨基酸活性成分的有效性，降低了氨基酸输液产品在临床应用中的风险。