本发明涉及以1-{2-[(3s,4r)-1-{[(3r,4r)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸(以下，称为化合物a)或其药学上可接受的盐或者共晶(以下，将化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶称为化合物a等)为有效成分的新型药物组合物及其制法。
背景技术：
1、在专利文献1中，公开了包含化合物a的多种吡咯烷化合物或其药学上可接受的盐或者它们的共晶等具有优异的黑皮质素受体(mcr)活化作用。另外，在专利文献2中，公开了化合物a的共晶。
2、现有技术文献
3、专利文献
4、专利文献1：wo2015/182723
5、专利文献2：wo2020/138481
技术实现思路
1、发明所要解决的课题
2、如专利文献1所记载，化合物a等显示优异的mcr活化作用，因此期待作为药物的有效成分，但该化合物的粉体具有附着性及疏水性高这样的化学性质，在其制剂化方面存在改善的余地。
3、具体而言，通过本技术的发明人的研究，判明了下述问题：在化合物a等的制剂化之际，由于造粒时的粉体流动性的不良、附着于罐体，导致难以造粒；进行片剂化之际，发生压片时的粘冲；等等。此外还可知，若为了小型化而提高1片中的化合物a等的含有率，则解决这些问题变得更加重要。
4、因此，本发明的课题在于提供以化合物a等作为有效成分的新型药物组合物，特别是在制造该药物组合物时，克服流化床造粒的制造时的问题、或者在制成片剂的情况下克服压片时粘冲的发生等课题，提供收率良好及/或降低次品率的制剂化技术，此外还提供克服了制造时的课题的化合物a等的高含有率药物组合物。
5、用于解决课题的手段
6、本技术的发明人为了解决上述课题而进行了深入研究。结果可知，在流化床造粒机中，通过减少作为粉体投料至流化床内的化合物a等的量，从而能够改善粉体流动性。另外还发现，通过对流化床内的粉体喷雾包含化合物a等及粘合剂的粘合液来进行造粒，从而在将所得到的造粒物压片而片剂化时也可减少粘冲，次品率降低，从而完成了本发明。进一步地，特别是在制造以高含量包含化合物a等的制剂时，通过对包含化合物a等的粉体喷雾包含粘合剂及化合物a等的粘合液来进行造粒，从而在解决了上述2个课题的基础上还完全解决了向罐体的附着等课题，还成功实现化合物a等的高含有率化。
7、本发明的主旨如下所述。
8、[1]药物组合物，其是含有作为有效成分的1-{2-[(3s,4r)-1-{[(3r,4r)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸(化合物a)或其药学上可接受的盐或者共晶的药物组合物，其中，以该药物组合物的总重量为基准，按化合物a换算，化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的含量为30重量％以上。
9、[2]如[1]所述的药物组合物，其还含有选自崩解剂、粘合剂及赋形剂中的1种以上。
10、[3]如[2]所述的药物组合物，其中，以药物组合物的总重量为基准，崩解剂的含量为0.1重量％～30重量％。
11、[4]如[2]或[3]所述的药物组合物，其中，崩解剂为羧甲基纤维素钙或低取代度羟丙基纤维素。
12、[5]如[2]～[4]中任一项所述的药物组合物，以药物组合物的总重量为基准，粘合剂的含量为1重量％～15重量％。
13、[6]如[2]～[5]中任一项所述的药物组合物，其中，粘合剂为水溶性高分子。
14、[7]如[6]所述的药物组合物，其中，水溶性高分子为羟丙基纤维素。
15、[8]如[2]～[7]中任一项所述的药物组合物，其中，以药物组合物的总重量为基准，赋形剂的含量为10重量％～50重量％。
16、[9]如[2]～[8]中任一项所述的药物组合物，其中，赋形剂为乳糖水合物。
17、[10]如[1]～[9]中任一项所述的药物组合物，其还含有润滑剂。
18、[11]如[10]所述的药物组合物，其中，以药物组合物的总重量为基准，润滑剂的含量为0.1重量％～5重量％。
19、[12]如[10]或[11]所述的药物组合物，其中，润滑剂为硬脂酸镁。
20、[13]如[1]至[12]中任一项所述的药物组合物，其中，以该药物组合物的总重量为基准，按化合物a换算，化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的含量为50重量％以上。
21、[14]如[1]～[13]中任一项所述的药物组合物，其中，是化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的造粒物、包含该造粒物的胶囊剂或对该造粒物进行压片而得到的片剂。
22、[15]如[14]所述的固体制剂药物组合物，其中，前述造粒物是通过流化床造粒对包含化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的粉体进行造粒而得到的造粒物。
23、[16]如[1]～[15]中任一项所述的药物组合物，其中，前述造粒物是由含有化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶且实质上不含粘合剂的部分、和包含化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶及粘合剂的部分构成的造粒物。
24、[17]如[1]～[16]中任一项所述的药物组合物，其中，前述造粒物是对可包含化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的粉体喷雾包含化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶及粘合剂的粘合液而得到的造粒物。
25、[18]如[1]～[17]中任一项所述的药物组合物，其中，前述造粒物是对包含化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的粉体喷雾包含化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶及粘合剂的粘合液而得到的造粒物。
26、[19]如[17]或[18]中任一项所述的药物组合物，其中，前述粉体中的化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的总重量、与前述粘合液中的化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的总重量之比为70：30～0：100。
27、[20]如[14]～[19]中任一项所述的药物组合物，其中，前述造粒物的粒径的中值为90μm～400μm。
28、[21]如[14]～[20]中任一项所述的药物组合物，其中，前述造粒物的休止角为50度以下。
29、[22]如[14]～[21]中任一项所述的药物组合物，其是对前述造粒物进行压片而得到的片剂。
30、[23]如[22]所述的药物组合物，其中，前述片剂的硬度为30n以上。
31、[24]如[22]或[23]所述的药物组合物，其中，使用日本药典的片剂磨损度试验法中记载的圆筒将6.5g前述片剂在25rpm的圆筒转速下试验4分钟、并进行吸湿水分校正后的磨损度为1％以下。
32、[25]如[22]～[24]中任一项所述的药物组合物，其中，前述片剂在温度40℃及相对湿度75％的条件下进行6个月的稳定性试验时，各个分解产物量显示1％以下。
33、[26]如[1]～[25]中任一项所述的药物组合物，其中，化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶为化合物a的磷酸共晶。
34、[27]如[1]～[26]中任一项所述的药物组合物的制造方法，其包括通过流化床造粒而得到造粒物的造粒工序。
35、[28]如[1]～[26]中任一项所述的药物组合物的制造方法，其包括在流化床造粒机中，对可包含化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的粉体喷雾包含化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶及粘合剂的粘合液而得到造粒物的造粒工序。
36、[29]药物组合物的制造方法，所述药物组合物含有作为有效成分的1-{2-[(3s,4r)-1-{[(3r,4r)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸(化合物a)或其药学上可接受的盐或者共晶，
37、所述制造方法包括在流化床造粒机中对包含化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的粉体喷雾包含化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶及粘合剂的粘合液而得到造粒物的造粒工序。
38、[30][1]～[26]中任一项所述的药物组合物的制造方法，其包括在流化床造粒机中对包含化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的粉体喷雾包含化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶及粘合剂的粘合液而得到造粒物的造粒工序。
39、[31]如[27]～[30]中任一项所述的方法，其在造粒工序之前，包括将化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶与赋形剂及/或崩解剂混合而得到混合物的第一混合工序、或者仅将赋形剂及崩解剂混合而得到混合物的第一混合工序。
40、[32]如[31]所述的方法，其在造粒工序之前，包括将化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶与赋形剂及/或崩解剂混合而得到混合物的第一混合工序。
41、[33]如[27]～[32]中任一项所述的方法，其包括向造粒工序中得到的造粒物中进一步混合崩解剂及/或润滑剂的第二混合工序。
42、[34]如[27]～[33]中任一项所述的方法，其中，前述造粒工序中使用的、前述粉体中的化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的总重量、与前述粘合液中的化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的总重量之比为70：30～0：100。
43、[35]如[27]～[34]中任一项所述的方法，其中，前述造粒工序中使用的、前述粉体中的化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的总重量、与前述粘合液中的化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的总重量之比为65：35～0：100。
44、[36]如[27]～[35]中任一项所述的方法，其中，前述造粒工序中使用的、前述粉体中的化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的总重量、与前述粘合液中的化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的总重量之比为50：50～30：70。
45、[37]如[36]所述的方法，其中，在前述造粒工序中，就所得到的固体制剂药物组合物中包含的化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的含量而言，按化合物a换算，以该药物组合物的总重量为基准，为50重量％以上。
46、[38]如[37]所述的方法，其中，在前述造粒工序中，就所得到的药物组合物中包含的化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的含量而言，按化合物a换算，以该药物组合物的总重量为基准，为50重量％，前述粉体中的化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的总重量、与前述粘合液中的化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的总重量之比为50：50。
47、[39]如[37]所述的方法，其中，在前述造粒工序中，就所得到的药物组合物中包含的化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的含量而言，按化合物a换算，以该药物组合物的总重量为基准，为50重量％，前述粉体中的化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的总重量、与前述粘合液中的化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的总重量之比为30：70。
48、[40]如[27]～[39]中任一项所述的方法，其还包括使前述造粒物干燥的干燥工序。
49、[41]如[27]～[40]中任一项所述的方法，其还包括对前述第二混合工序中得到的造粒物进行压片的压片工序。
50、[42]如[41]所述的方法，其还包括将将压片工序中得到的片剂包衣的包衣工序。
51、[43]药物组合物，其特征在于，是含有作为有效成分的1-{2-[(3s,4r)-1-{[(3r,4r)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸(化合物a)或其药学上可接受的盐或者共晶的药物组合物，所述药物组合物通过下述方法制造，所述方法包括在流化床造粒机中，向包含化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶的粉体喷雾包含化合物a或其药学上可接受的盐或者共晶及粘合剂的粘合液而得到造粒物的造粒工序。
52、发明的效果
53、本发明的药物组合物具有能够以没有制造时的问题的方式高效地得到含有化合物a等的造粒物及含有该造粒物的片剂的优点。另外，本发明的药物组合物由于能够以高比率含有化合物a等，因此还具有能够以更小型化的形式提供具有适当的药物释放性并显示出预期药效的药物组合物的优点。