鲁索替尼在制备治疗流感病毒感染的药物中的应用

本技术涉及鲁索替尼用途，具体涉及鲁索替尼在制备治疗流感病毒感染的药物中的应用。

背景技术：

1、鲁索替尼(ruxolitinib，cas：941678-49-5)为现今发现的首个应用于临床的、有效的选择性jak1/2抑制剂。体外酶学测试发现，鲁索替尼对jak1的ic50为3.3nm、对jak2的ic50为2.8nm。鲁索替尼与jak1/2的结合力是tyk2的6倍、jak3的30倍。鲁索替尼通过毒性线粒体自噬杀死肿瘤细胞，可诱导自噬并增强细胞凋亡。鲁索替尼是一种治疗骨髓纤维化的靶向药物，在减少高危骨髓纤维化患者脾肿大和疾病相关症状方面具有显著效果。此外，患者对鲁索替尼表现出良好的耐受性，后者可长期用于临床治疗并改善患者的生活质量。

技术实现思路

1、然而，本技术发明人发现鲁索替尼具有抗流感病毒的应用前景。

2、为此，本技术实施例至少公开了以下技术方案：

3、第一方面，实施例公开了鲁索替尼在制备治疗流感病毒感染的药物中的应用。术语“抗”，意为干扰流感病毒的感染进程；抑制流感病毒的生长；抑制流感病毒的复制；抑制流感病毒产生的炎症效应；提高感染流感病毒机体的生存率；延缓感染流感病毒引起的机体体重下降速度；改善或避免感染流感病毒引起机体的细胞损伤；改善或避免感染流感病毒引起机体的肺泡结构损伤；改善或避免感染流感病毒引起机体的心肌组织损伤；或消除、改善或避免感染流感病毒引起机体的中耳炎中的至少一项。

4、在第一方面的实施例中，所述流感病毒选自甲、乙型流感病毒中的一种或多种。在一些实施例中，所述流感病毒选自甲型流感病毒h1n1亚型、h2n2亚型、h3n2亚型及所有亚型的禽流感病毒中的至少一种。

5、在第一方面的实施例中，所述应用选自：避免或降低流感病毒的感染率；抑制流感病毒的生长；抑制流感病毒的复制；抑制流感病毒产生的炎症效应；提高感染流感病毒机体的生存率；延缓感染流感病毒引起的机体体重下降速度；改善或避免感染流感病毒引起机体的细胞损伤；改善或避免感染流感病毒引起机体的肺泡结构损伤；改善或避免感染流感病毒引起机体的心肌组织损伤；或消除、改善或避免感染流感病毒引起机体的中耳炎中的至少一项。

6、在第一方面的实施例中，所述抑制流感病毒产生的炎症效应包括：抑制il-8、ip-10或mcp-1中至少一项的表达。

7、第二方面，实施例公开了一种组合物。所述组合物包括具有抗流感病毒有效量的鲁索替尼和药学上可接受的辅料。

8、在第二方面的一些实施例中，所述药学上可接受的辅料选自溶剂、分散剂、稀释剂、填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、助悬剂、乳化剂、赋形剂、调味剂和载体中一种或多种。在一些实施例中，所述组合物的剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸剂、液体制剂、煎膏剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂或贴剂。

9、第三方面，实施例公开了一种抗流感病毒的组合物，其包含鲁索替尼和其他抗病毒或者抗炎症组分，所述其他组分选自但不局限于以下组分之一：抗病毒药(金刚烷胺、金刚乙胺、巴洛沙韦、奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、利巴韦林、干扰素、阿比多尔、瑞德西韦)；非甾体抗炎药(阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、酮洛芬、美洛昔康、塞来昔布、吡罗昔康、舒林达)；糖皮质激素(强的松、甲强的松龙、地塞米松、氢化可的松、曲安奈德、倍他米松)；其它消炎药(秋水仙碱、别嘌呤醇、非布司他、甲氨蝶呤、tnf抑制剂、il-6抑制剂、jak抑制剂、选择性cox-2抑制剂)。第四方面，实施例公开了一种抗流感病毒的药物。所述药物为包含浓度不低于0.01μm鲁索替尼的溶液。

10、在第三方面的一些细胞水平实验的实施例中，所测试的药物为包含浓度不低于0.01μm鲁索替尼的溶液，分别含0.01μm、0.03μm、0.09μm、0.27μm、0.82μm、2.47μm、7.41μm、22.22μm、66.67μm鲁索替尼的溶液。而在一些动物实验的实施例中，所述药物为包含浓度不低于2mg/ml的鲁索替尼。

11、一个测试例发现，鲁索替尼对u937细胞无毒性，但对感染流感病毒细胞u937产生的三种炎症因子il-8、ip-10和mcp-1都能够有效的抑制。在u937细胞中，鲁索替尼对il-8、ip-10和mcp-1的ec50依次为0.12μm、0.07μm和0.03μm。并经计算发现，鲁索替尼对il-8、ip-10和mcp-1三种炎症因子的选择指数分别为833、1429和3333。该测试例表明，鲁索替尼具有较低的毒性和良好的抗炎效果。

12、一个测试例发现，鲁索替尼在致死剂量流感病毒感染的小鼠模型中具有良好的治疗效果，可以显著降低小鼠体重下降的幅度、降低小鼠肺泡灌洗液中的炎症因子水平、缓解临床病理病变、提高小鼠的存活时间和存活率。同时，该鲁索替尼可以在感染三天后给药发挥作用，与现有的抗病毒药物互补，这使得鲁索替尼具有非常大的临床应用前景。

13、术语“药学上可接受的辅料”是指不干扰化合物鲁索替尼的生物活性的效力并在其施用的治疗有效量浓度下对机体不具有明显毒性的组分，包括溶剂、分散剂、稀释剂、填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、助悬剂、乳化剂、赋形剂、调味剂等和载体中的任意一种或至少两种的组合。将前述组分用于药学活性物质是本领域所熟知的。例如，所述溶剂包括但不限于乙醇、二甲基亚砜(dmso)，载体包括但不限于：聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚。各组分能够单独使用或与多种混合使用。

14、术语“有效量”、“治疗有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状所需的化合物、试剂、制剂或组合物的量，其预期目标能够为症状或病因的消减和/或缓解，或机体的任何其他所需变化。例如，治疗有效量是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本技术公开化合物的组合物的量，可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。治疗有效量将根据化合物活性、病毒感染引起的病症及其严重程度，以及待治疗的个体的大小和健康情况等而变化。示例性地，在小鼠模型中的治疗有效量能够为1mg/kg-150mg/kg，优选为1mg/kg-100mg/kg，更优地，为5mg/kg-30mg/kg，如10mg/kg或20mg/kg，2次/天。

15、术语”治疗”及其类似语涵盖对人类或人以外的动物的任何疗法，治疗能够针对已有的病症，或者能够是预防性的(预防性治疗)，其包括治愈、减轻或预防效果。治疗还能够包括治愈、减轻或预防与疾病有关的症状而不是作用于疾病的潜在起因。术语“预防”及其类似语包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性，如针对暴露流感病毒环境后尚未出现流感病毒感染的服药期内，治疗能够是针对初次感染或潜伏病毒激活后的感染的治疗。

16、本技术所提供的组合物能够适应于任何形式的给药方式进行抗流感病毒的预防和/或治疗，包括但不仅限于口服、鼻腔、经皮、静脉内及肠胃给药，优选通过口服途径给药。本领域技术人员可根据给药方式，选择合适的制剂形式，例如，用于口服给药时，可制成常规的固体制剂及液体制剂。在一些具体的实施方式中，剂型包括但不限于：片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸剂、液体制剂、煎膏剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂或贴剂等。

17、本技术所提供的组合物能够为单剂量或者多剂量形式。可选地，所述鲁索替尼在所述组合物中的终浓度为0.01μm-200μm。该浓度是指如液体制剂的组合物中bms-鲁索替尼的终浓度，治疗时服用的鲁索替尼的量根据终浓度、剂量形式和待治疗的个体调整以保证达到治疗有效量。