CDC42蛋白作为作用靶点在制备治疗放射性肝纤维化药物中的应用

本发明涉及生物医药，特别是涉及cdc42蛋白作为作用靶点在制备治疗放射性肝纤维化药物中的应用。

背景技术：

1、放射性肝损伤(radiation-induced liver injury，rili)是肝癌放疗后不可忽视的并发症，严重的可导致肝衰竭甚至死亡。放射性肝纤维化(radiation-induced liverfibrosis，rilf)是放射性肝损伤的表现之一，主要由肝脏的肝星状细胞活化引起。筛选关键调控靶点阻断肝星状细胞活化路径，从而缓解放射性肝纤维化疾病进程对于治疗肝癌放疗并发症具有重大意义。

2、肝星状细胞(hepatic stellate cells，hsc)活化在肝纤维化的发病机制中起关键作用。在正常肝脏中，肝星状细胞保持非增殖、静止状态。一旦发生肝损伤，肝星状细胞被激活，向肌成纤维细胞转变，肌成纤维细胞具有收缩性、增殖性、趋化性和炎症性，并具有强大的产生细胞外基质的能力，而过量的细胞外基质沉积则促进肝纤维化的发生。此外，辐射可以通过激活nf-κb和jnk/smad2信号通路诱导肝星状细胞活化，最终促进放射性肝纤维化的发生。

3、cdc42是rho-gtp家族中最重要的成员之一，在调控基因转录、细胞周期和凋亡、细胞骨架、微管动力学、细胞运动和细胞极化等方面发挥着重要作用。研究表明，cdc42富集于mapk通路并调节jnk磷酸化，还可以促进traf6/nf-κb炎症通路的激活，进而促进促炎细胞因子的释放和促炎细胞的浸润，从而诱导炎症微环境的形成。目前，已经开发出多种cdc42小分子抑制剂，但这些抑制剂的大部分研究尚未在临床实践中开展。ml141是rho家族gtpase cdc42的一种有效的选择性可逆非竞争性抑制剂，其在预防和治疗放射性肝纤维化中的应用尚未有研究报道，且值得在临床试验中考虑。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供cdc42蛋白作为作用靶点在制备治疗放射性肝纤维化药物中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，本发明通过实验证明cdc42蛋白抑制剂ml141可抑制nf-κb和jnk/smad2信号通路，从而抑制辐照后肝星状细胞的活化，进而达到治疗放射性肝纤维化的目的。本发明为临床防治放射性肝纤维化提供了候选药物。

2、为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

3、本发明提供cdc42蛋白作为作用靶点在制备治疗放射性肝纤维化药物中的应用，通过抑制肝星状细胞的活化，以治疗放射性肝纤维化。

4、进一步地，利用抑制剂抑制肝星状细胞的活化，以治疗放射性肝纤维化。

5、进一步地，所述抑制剂包含ml141，所述ml141的结构式如下所示：

6、

7、进一步地，所述抑制剂通过抑制nf-κb和jnk/smad2信号通路，进而抑制肝星状细胞的活化，达到治疗放射性肝纤维化的效果。

8、进一步地，所述放射性肝纤维化为辐照诱导的肝纤维化。

9、本发明还提供cdc42蛋白抑制剂ml141在制备治疗放射性肝纤维化药物中的应用，所述cdc42蛋白抑制剂ml141的结构式为：

10、

11、进一步地，所述放射性肝纤维化为辐照诱导的肝纤维化。

12、本发明还提供一种治疗放射性肝纤维化的药物，所述药物包含有效剂量的cdc42蛋白抑制剂ml141，所述cdc42蛋白抑制剂ml141的结构式为：

13、

14、进一步地，所述放射性肝纤维化为辐照诱导的肝纤维化。

15、本发明公开了以下技术效果：

16、本发明发现放射性肝损伤组织中肝星状细胞cdc42高表达，通过实验证明cdc42蛋白抑制剂ml141可抑制nf-κb和jnk/smad2信号通路，从而抑制辐照后肝星状细胞的活化，进而达到治疗放射性肝纤维化的目的。

17、本发明的cdc42抑制剂ml141具有如下优点：(1)对rho gtp酶家族其他成员无作用或者作用微小，极大提高了药物的靶向性和特异性，降低其不良反应的发生率。(2)与目前临床使用的放射性肝纤维化治疗药物原理不同，可单独使用抑制肝星状细胞活化，也可和其他药物联合使用以达到更好的疗效。

技术特征：

1.cdc42蛋白作为作用靶点在制备治疗放射性肝纤维化药物中的应用，其特征在于，通过抑制肝星状细胞的活化，以治疗放射性肝纤维化。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，利用抑制剂抑制肝星状细胞的活化，以治疗放射性肝纤维化。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抑制剂包含ml141，所述ml141的结构式如下所示：

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抑制剂通过抑制nf-κb和jnk/smad2信号通路，进而抑制肝星状细胞的活化，达到治疗放射性肝纤维化的效果。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述放射性肝纤维化为辐照诱导的肝纤维化。

6.cdc42蛋白抑制剂ml141在制备治疗放射性肝纤维化药物中的应用，其特征在于，所述cdc42蛋白抑制剂ml141的结构式为：

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述放射性肝纤维化为辐照诱导的肝纤维化。

8.一种治疗放射性肝纤维化的药物，其特征在于，包含有效剂量的cdc42蛋白抑制剂ml141，所述cdc42蛋白抑制剂ml141的结构式为：

9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述放射性肝纤维化为辐照诱导的肝纤维化。

技术总结
本发明公开了CDC42蛋白作为作用靶点在制备治疗放射性肝纤维化药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明通过实验证明，CDC42蛋白抑制剂ML141可以抑制辐照后肝星状细胞的增殖并促进其凋亡；抑制肝脏炎性因子的释放，从而延缓肝损伤和纤维化的进展。实验结果表明，CDC42蛋白抑制剂ML141可以通过抑制NF‑κB和JNK/Smad2信号通路，从而抑制辐照后肝星状细胞的活化，进而达到治疗放射性肝纤维化的目的。本发明为放射性肝纤维化的临床防治提供了候选药物。

技术研发人员：陈宇翰,周佩涛,李幼宝,陈美萍,田笑,沈学敏
受保护的技术使用者：南方医科大学南方医院
技术研发日：
技术公布日：2024/5/10