一种可调节药物释放速率的眼表缓释给药植入物及其制备方法

本发明涉及医疗器械，具体涉及一种可调节药物释放速率的眼表缓释给药植入物及其制备方法。

背景技术：

1、眼部疾病，如角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、干眼症、近视、青光眼、泪道疾病、玻璃体视网膜疾病等，及眼部手术后抗感染抗炎治疗，常需要眼部局部给药，其中最常用的给药方式为滴加滴眼液。滴眼液用药简单，成为最经济的给药方式。然而，由于角膜生理屏障，滴眼液给药通常具有较低的药物生物利用度，超过95％的药物会被浪费。为了维持疗效就必须周期性频繁给药，使得眼内药物浓度周期性波动，容易引起耐药性发生，最终导致治疗效果不理想。此外，浪费的药物会被眼鼻相关组织吸收，长期用药会导致累积组织毒性，导致越来越差的患者依从性。而对于需要长期给药治疗的慢性眼病，如青光眼等疾病，频繁的滴眼液给药会导致更严重的组织毒性和更差的患者依从性，给药供需矛盾突出，急需给药方式革新。近年来，眼部缓释给药方式为慢性眼病的有效治疗提供了一种全新的思路。其中，基于植入物的眼部药物递送系统表现抢眼，眼部药物递送植入物可在眼部持续释放治疗药物，延长药物眼部滞留时间，从而提升药物治疗效果。cn115569245a公开了一种眼部药物递送植入物，包括引流管和药物缓释涂层，药物缓释涂层涂覆在引流管的外表面和/或内表面上，药物缓释涂层包括交联聚烯烃载体和负载于其上的药物；该装置应用于治疗区域时，药物可以从中空孔洞中缓慢释放出来，从而实现持续的药物治疗。然而，现有的基于引流管的药物缓释技术仍然存在着导流管内部易被堵塞，药物前期释放过快等问题。

2、美国forsight vision5公司研发了一种基于结膜囊植入物的眼部药物递送系统，优化了眼部药物递送方式，该结膜囊药物递送植入物已经完成二期临床试验，其基本特征具体见专利wo2014/066775a1和wo2014/160828a1，该药物递送植入物在环形聚丙烯支撑结构外部包裹含贝美前列素的硅胶基质，可以在安全无创的条件下持续释放药物，且不会遮挡视线、对眼表刺激性小，具有广阔的应用前景；但其药物释放浓度仍不稳定，且制造工艺复杂。针对上述问题，本研究组前期研发了一种结膜囊缓释给药植入物，具体见发明专利cn201710405482.2和cn202210107384.1，该植入物具有自增强结构，可以稳定缓释药物到眼内，并且制造方法简单。然而，该缓释给药植入物外层物质界面结构作用力较小，导致样品制备工艺稳定性不足，并由此导致药物释放平稳性和使用规范性问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提出一种可调节药物释放速率的眼表缓释给药植入物及其制备方法，具体是通过优化药物释放控制膜与载药基体之间的界面作用力，从而提升植入物制备工艺稳定性、药物释放平稳性和使用规范性，使药物释放更加稳定、更加持久。本发明的缓释给药植入物放置于人眼结膜囊内，在泪膜润湿下能持续、缓慢释放药物到泪膜中，持久作用于角膜组织、泪道系统及眼内组织。

2、为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

3、一种可调节药物释放速率的眼表缓释给药植入物，包括由内向外设置的载药基体、辅助层和药物释放控制膜，所述载药基体上负载有药物；所述药物释放控制膜为单层或多层固态连续膜，用于维持缓释给药植入物物理化学性质稳定和药物平稳释放；所述辅助层为单层或多层固态连续膜，介于载药基体和药物释放控制膜之间，用于优化载药基体和药物释放控制膜之间的界面作用力，增加药物释放稳定性；所述载药基体使用的材料为医学上可接受的热固性弹性材料。

4、作为具体的实施方式，用做载药基体的所述热固性弹性材料选自以下一种或多种：烃基合成橡胶、硅基橡胶、氟橡胶、聚氨酯、合成凝胶。作为举例，烃基合成橡胶选自丁苯橡胶、丁基橡胶、异戊橡胶、乙丙橡胶、顺丁橡胶、氯丁橡胶、丁腈橡胶、聚硫橡胶、氯化聚乙烯橡胶中至少一种；硅基橡胶选自硅橡胶、硅弹性体中至少一种；合成凝胶选自聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯凝胶、甲基丙烯酸羟乙酯凝胶、(甲基)丙烯酰基明胶和/或其共聚物凝胶、(甲基)丙烯酰基胶原和/或其共聚物凝胶中至少一种。

5、作为具体的实施方式，所述药物释放控制膜使用的材料为医学上可接受的热固性材料或者热塑性材料。构成所述药物释放控制膜的热固性材料，由单体或者预聚物进一步固化反应生成，固化反应可以是热固化、紫外光固化，或氧化还原固化。热固化反应需要热引发剂和加热过程，紫外光固化反应需要紫外引发剂和紫外光照射，氧化还原固化反应需要氧化还原引发剂，此外还需要加入交联剂。特别的，所述药物释放控制膜选自以下一种或多种：(甲基)丙烯酰基明胶和/或其共聚物、聚(甲基)丙烯酸酯类、聚二甲基硅氧烷、硅弹性体、聚氨酯、聚烯烃类热塑性弹性体、聚苯乙烯类热塑性弹性体、聚酰胺类热塑性弹性体。作为举例，聚烯烃类热塑性弹性体选自聚乙烯、聚丙烯中至少一种；聚苯乙烯类热塑性弹性体选自聚(苯乙烯-异丁烯-苯乙烯)三嵌段聚合物；所述聚(甲基)丙烯酸酯类选自聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸缩水甘油酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇单甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇单丙烯酸酯中的一种或多种；所述(甲基)丙烯酰基明胶选自甲基丙烯酰基明胶(gelma)。

6、所述辅助层与内部载药基体和外部药物释放控制膜相互作用，可通过物理相互作用或化学交联反应。所述辅助层使用的材料的选择可依据：与内层载药基体的物质组成、表面状态和化学性质相匹配，且与外部药物释放控制膜的物质组成、物理性质和化学性质相匹配。具体匹配关系可以包括表面状态、表面荷电性、表面致密性、收缩应力、表面张力、黏度、官能团种类等。

7、所述辅助层可以保护内部载药基体，稳定外部药物释放控制膜，提高眼表缓释给药植入物的生产和使用稳定性。构成辅助层的物质可以为反应性的，也可以为非反应性的，可以为单独的物质，也可以为多种物质的混合物，或在载药基体表面发生化学反应后生成的物质，这些与载药基体和药物释放控制膜的物理化学性质和功能有关。

8、作为具体的实施方式，所述辅助层使用的材料选自以下一种或多种：硅烷偶联剂、粘性高分子、包含可交联官能团的聚合物或聚合物组合。

9、特别的，用做辅助层的所述硅烷偶联剂(silane coupling agents)选自：(1)烷烃基类：如三乙氧基(乙基)硅烷、异丁基三乙氧基硅烷、异丁基(三甲氧基)硅烷、二异丁基二甲氧基硅烷、1,1,3,3,5,5-六甲基三硅氧烷；(2)烯烃基类：如三乙氧基乙烯基硅烷、三乙酰氧基乙烯基硅烷、乙烯基三(三甲基硅氧烷基)硅烷、三(2-甲氧基乙氧基)乙烯基硅烷、乙烯基三异丙氧基硅烷、烯丙基三甲氧基硅烷、乙烯基三(三甲基硅氧烷基)硅烷、三(2-甲氧基乙氧基)乙烯基硅烷；(3)环氧基类：如二乙氧基甲基[(3-环氧乙烷基甲氧)丙基]硅烷、3-[(2,3)-环氧丙氧基]丙基甲基二甲氧基硅烷、三甲氧基[2-(7-氧杂二环[4.1.0]庚-3-基)乙基]硅烷、3-(2,3-环氧丙氧基)丙基三甲氧基硅烷、3-(2,3-环氧丙氧基)丙基三乙氧基硅烷，2-(3,4-环氧环己烷基)乙基三乙氧基硅烷、γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油醚氧基丙基三乙氧基硅烷、3-缩水甘油醚基氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-缩水甘油醚氧基丙基甲基二乙氧基硅烷；(4)氨基类：如(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷、(3-氨基丙基)三甲氧基硅烷、3-氨丙基(二乙氧基)甲基硅烷、(n,n-二甲氨基丙基)三甲氧基硅烷、3-(2-氨基乙基氨基)丙基甲基二甲氧基硅烷、n-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷、三甲氧基[3-(甲氨基)丙基]硅烷、3-(2-氨基乙基氨基)丙基三甲氧基硅烷、三甲氧基[3-(甲氨基)丙基]硅烷、n-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷、1-[3-(三甲氧基甲硅基)丙基]脲、n,n-二乙基-3-氨丙基三甲氧基硅烷、3-[双(2-羟乙基)氨基]丙烷-三乙氧基硅烷、n-[3-(三甲氧基甲硅基)丙基]苯胺、二乙烯三胺基丙基三甲氧基硅烷、n-[3-(三甲氧基硅基)丙基]乙二胺、二甲基十八烷基[3-(三甲氧基硅基)丙基]氯化铵、3-(三甲氧基硅基)丙基-n,n,n-三甲基氯化铵；(5)巯基类：如(3-巯丙基)三甲氧基硅烷、3-巯丙基三乙氧基硅烷、巯丙基甲基二甲氧基硅烷；(6)氰基类：如2-氰基乙基三乙氧基硅烷、(3-氰基丙基)三氯硅烷、1,3-双(3-氰丙基)四甲基二硅氧烷；(7)卤族元素基类：如(3-氯丙基)三乙氧基硅烷、(3-氯丙基)三甲氧基硅烷、(3-氯丙基)三氯硅烷、(3-溴丙基)三甲氧基硅烷、(3-碘丙基)三甲氧基硅烷、(4-氯苯基)三乙氧基硅烷、二氯甲基(2-苯乙基)硅烷、三甲氧基(3,3,3-三氟丙基)硅烷、乙基三氯硅烷、三氯环戊基硅烷、三异丁基氯硅烷、二氯二乙基硅烷、乙基三氯硅烷、三氯(3,3,3-三氟丙基)硅烷、(3-溴丙基)三氯硅烷、氯三己基硅烷、烯丙基三氯硅烷、乙烯基三氯硅烷、1-氯乙基三氯硅烷、3-环丙基三氯硅烷、二环[2.2.1]己-乙基三氯硅烷、二氯甲基(2-苯乙基)硅烷；(8)氢硅烷类：如二甲基异丙基硅烷、(3-苯丙基)甲基二氯硅烷；(9)杂环类：如三乙氧基-2-噻吩基硅烷、1-(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)-2-咪唑啉；(10)硅氧环类：如十二甲基环己基硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、六甲基环三硅氧烷、四甲基四苯基环四硅氧烷、2,4,6,8-四甲基-2,4,6,8-四乙烯基环四硅氧烷、2,4,6,8-四甲基环四硅氧烷；(11)哌嗪基类：如γ-哌嗪基丙基甲基二甲氧基硅烷；(12)(甲基)丙烯酰基类：如3-(三甲氧基甲硅基)丙烯酸丙酯、3-(三甲氧基甲硅基)甲基丙烯酸丙酯；(13)苯基类：如三甲氧基(2-苯乙基)硅烷；(14)含硅聚合物类：如聚(二甲基硅氧烷)乙烯基封端、聚[二甲基硅氧烷-co-(3-氨丙基)甲基硅氧烷]、聚(二甲基硅氧烷)双(3-氨丙基)封端、聚[二甲基硅氧烷-co-[3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)丙基]甲基硅氧烷]、聚(二甲基硅氧烷-co-二苯基硅氧烷)二乙烯基封端。

10、特别的，用做辅助层的所述粘性高分子选自：(1)天然高分子，如阿拉伯胶(acacia)、白蛋白(albumin)、羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose)、卡拉胶(carrageenan)、微晶纤维素(cellulose microcrystalline)、乙酸纤维素(celluloseacetate)、壳聚糖(chitosan)、脱乙酰壳聚糖(deacetylated chitosan)、甲壳素(chitin)、环糊精(dextrin)、明胶(gelatin)、瓜尔胶(guar gum)、透明质酸(hyaluronic acid)、羟乙基纤维素(hydroxylethylcellulose)、羟丙基淀粉(hydroxypropylstarch)、羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose)、羟丙基甲基纤维素(hypromellose)、甲基纤维素(methylcellulose)、棉子糖(rafinose)、虫胶(shellac)、海藻酸钠(sodium alginate)、羧甲基淀粉(sodium starch glycolate)、淀粉、淀粉乙醇酸钠、预糊化淀粉(starch andpregelatinized starch)、琼脂糖、特拉卡甘胶(tragacanth)、黄原胶(xanthan gum)及其组合物，单宁及其衍生物；(2)合成高分子，如聚乙二醇或其衍生物、聚(甲基乙烯基醚/顺丁烯二酐)、聚环氧烷、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇或其衍生物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚原酸酯、聚酸酐、聚3-羟基丁酸酯、聚4-羟基丁酸酯及其共聚物，聚酰胺、聚碳酸酯，聚亚烷基二醇、聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯基卤化物、聚硅氧烷、聚氨酯或其共聚物、聚烯烃类热塑性弹性体、聚苯乙烯类热塑性弹性体。作为举例，聚烯烃类热塑性弹性体选自聚乙烯、聚丙烯中至少一种；聚苯乙烯类热塑性弹性体选自聚(苯乙烯-异丁烯-苯乙烯)三嵌段聚合物。

11、特别的，用做辅助层的所述包含可交联官能团的聚合物或聚合物组合选自：包含巯基和烯烃基的聚合物组合、包括巯基和马来酰亚胺基团的聚合物组合、包括巯基和炔烃基团的聚合物组合、包含氨基和醛基的聚合物组合、包含氨基和羧酸酯基团的聚合物组合、包含氨基和n-羟基琥珀酰亚胺基团的聚合物组合、(甲基)丙烯酰基类聚合物、(甲基)丙烯酸酯类聚合物、氨基甲酸基类聚合物、聚氨酯基类聚合物、儿茶酚基类聚合物。

12、更特别的，所述聚硅氧烷为聚二甲基硅氧烷，所述儿茶酚基类聚合物为聚多巴胺。

13、作为具体的实施方式，所述载药基体负载的药物可以是如下药物的至少一种：

14、(1)抗青光眼药物：β-肾上腺能受体阻滞剂(β-receptor blocker)，如倍他洛尔(betaxolol)、噻吗洛尔(timolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、卡替洛尔(carteolol)；α-肾上腺能受体激动剂(α-adrenoceptor agonists)，如溴莫尼定(brimonidine)；前列腺素(prostaglandin)和前列腺素类似物(prostaglandin analog)，如贝美前列素(bimatoprost)、曲伏前列素(travoprost)、他氟前列素(tafluprost)和拉坦前列素(latanoprost)；碳酸酐酶抑制剂(carbonic anhydrase inhibitor)，如布林佐胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)；

15、(2)眼用抗生素及抗炎药：皮质类固醇药(corticosteroids)，如地塞米松(dexamethasone)、强的松(prednisone)、氢化可的松(hydrocortisone)、氟米龙(fluoromethalone)、氯替泼诺(loteprednol)；游离酸类固醇(free acid of steroid)；非穿透性类固醇(non-penetratingsteroid)；非类固醇抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs)；氨基糖苷类抗生素(aminoglycesides)，如链霉素(streptomycin)、新霉素(neomycin)、妥布霉素(tobramycin)、庆大霉素(gentamicin)、大观霉素(spectinomycin)、卡那霉素(kanamycin)、西索霉素(sisomicin)、小诺霉素(micronomicin)、阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)；喹诺酮类抗生素(quinolone)，如左氧氟沙星(levofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacine)、诺氟沙星(norfloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)；四环素类抗生素，如四环素(tetracycline)、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、美他环素(methacycline)、金霉素(chlotetracycline)、土霉素(oxytetracycline)、强力霉素(medomycin)；大环内酯抗生素(macrolides antibiotics)，如阿奇霉素(azithromycin)、红霉素(erythromycin)；抗组胺药(anti-histamine)；

16、(3)眼用营养类药物：维生素(vitamine)、长链脂肪酸(long chain fatty acid)、脂肪酸(fatty acid)、脂肪醇(fatty alcohol)、硬脂醇(stearyl alcohol)、鲸蜡醇(cetylalcohol)；

17、(4)免疫调节药物：环孢霉素(cyclosporine a)，小分子整联蛋白拮抗剂(small-molecule integrin antagonist)，他克莫司(tacrolimus)，整合素拮抗剂(lifitegrast)。

18、作为具体的实施方式，负载的药物含量占缓释给药植入物总质量的0.01-30％；特别的，负载的药物含量占缓释给药植入物总质量的0.1-10％；更特别的，负载的药物含量占缓释给药植入物总质量的1-5％。

19、优选的，所述载药基体内部包含微通道和功能性官能团，药物通过与功能性官能团的相互作用经过微通道得以负载或释放；所述载药基体使用的材料为医学上可接受的热固性弹性材料，通过化学刻蚀法和/或物理刻蚀法在载药基体的内部构建出微通道；所述功能性官能团接枝在微通道表面。

20、具体的，所述的功能性官能团包括但不限于羟基、羧基、氨基、巯基、酒石酸基、苹果酸基、柠檬酸基等。功能性官能团的选择应有利于目标药物的负载和持续释放，比如对于溴莫尼定药物，由于溴莫尼定与酒石酸具有较好的亲和性(如：酒石酸溴莫尼定滴眼液)，那么就优选酒石酸基团，用以增加溴莫尼定分子的负载效率；而对于地塞米松药物，由于地塞米松与乙酸具有较好的亲和性(如：醋酸地塞米松滴眼液)，那么优选乙酸基团。

21、作为具体的实施方式，所述硅橡胶选自与med-4830、med-4842、medl-4855、med-4860、med-4840、med-4870、med-4880、med-4810、med-4820中的至少一种具有类似组分和物理化学性质的医用级硅橡胶原料。硅橡胶材质主要根据其机械强度和弹性来选择。硅橡胶内部包含大量微通道和功能性官能团。载药基体内部和表面的微通道可以相互连通，允许物质分子或离子进出通过，包括水分子向缓释给药植入物基体内部的扩散、以及药物分子的扩散排出；微通道表面功能性官能团种类取决于所负载药物的物理化学性质和具体的给药需求；药物物理化学性质包括分子量、水溶性、荷电性和渗透性等；对于分子量大、水溶性差、不荷电和渗透性差的药物分子，微通道内部微孔需要稍大一些，否则就需要微通道孔径小一些。

22、所述的眼表缓释给药植入物的制备方法，该方法包括如下步骤：通过物理混合法、静电吸附法和/或浸泡-溶剂挥发法将药物负载于载药基体内，然后在载药基体表面制备辅助层，辅助层的外面制备药物释放控制膜，得到眼表缓释给药植入物。

23、作为具体的实施方式，采用浸渍法在负载有药物的载药基体表面制备辅助层。可以将用做辅助层的材料预先溶解在溶剂中，再将载药基体浸泡在其中，溶剂挥发后制得辅助层。特别的，辅助层由单体或者预聚物进一步固化反应生成，固化反应可以是热固化、紫外光固化，或氧化还原固化。热固化反应需要热引发剂和加热过程，紫外光固化反应需要紫外引发剂和紫外光照射，氧化还原固化反应需要氧化还原引发剂，必要时还需要加入交联剂。更特别的，浸渍法制备辅助层的具体步骤为：将负载有药物的载药基体浸入含有单体或者预聚物的溶液中，加入引发剂进行固化反应生成聚合物涂层，即辅助层。

24、作为具体的实施方式，采用浸渍法在辅助层的外面制备药物释放控制膜。可以将用做药物释放控制膜的材料预先溶解在溶剂中，再将外包覆辅助层的载药基体浸泡在其中，溶剂挥发后制得药物释放控制膜。特别的，药物释放控制膜由单体或者预聚物进一步固化反应生成，固化反应可以是热固化、紫外光固化，或氧化还原固化。热固化反应需要热引发剂和加热过程，紫外光固化反应需要紫外引发剂和紫外光照射，氧化还原固化反应需要氧化还原引发剂，必要时还需要加入交联剂。更特别的，浸渍法制备药物释放控制膜的具体步骤为：将外包覆辅助层的载药基体浸入含有单体或者预聚物的溶液中，加入引发剂进行固化反应生成聚合物涂层，即药物释放控制膜。

25、优选的，所述载药基体负载药物前，通过化学蚀刻法和/或物理蚀刻法在载药基体内部构建出微通道，在微通道表面接枝功能性官能团。更优选的，在含官能团分子与载药基体微通道表面发生相互作用之前，所述载药基体微通道表面经过硅烷化处理。化学刻蚀法的原理在于部分切断载药基体内部分子链共价键、并抽提出被切断的和结合不牢固的聚合物大分子，使其内部分子链结构更加疏松，表现为载药基体材料的密度降低。具体的，所述化学刻蚀法为碱刻蚀法。切断载药基体材料内部部分共价键的方法为水解法，所用碱具体为氢氧化钠乙醇水溶液。具体的，所述物理刻蚀为反应离子刻蚀或离子束物理刻蚀。具体的，所述在微通道表面接枝功能性官能团是通过含官能团分子与载药基体微通道表面发生相互作用来完成；其中含官能团分子包含两个及以上官能团，其中至少一个官能团可以与载药基体微通道表面发生相互作用，所述相互作用包括静电吸附、化学反应和氢键相互作用中的至少一种。特别的，通过物理混合法、静电吸附法和/或浸泡-溶剂挥发法负载药物后，若药物分子不仅位于载药基体微通道内，还粘附于载药基体外表面，可去除外表面粘附的药物。具体可以通过超声震荡等方法洗去外表面的药物结晶。在最大程度保留基体内部药物分子的同时，降低药物早期突然释放速率。

26、相较于传统滴眼液和其他眼部药物递送系统，本发明的有益效果如下：

27、本发明所述的可调节药物释放速率的眼表缓释给药植入物，可以通过表面的药物释放控制膜抑制药物早期突释，提高中后期药物释放速率，实现药物的平稳持续释放。通过在载药基体和药物释放控制膜之间设置辅助层，提升植入物制备工艺稳定性、药物释放平稳性和使用规范性，使本装置更好地实现了药物的平稳、长期释放效果。且本发明所述制备方法简单、原料来源广、成本低廉。

28、本发明提供了一种可调节药物释放速率的眼表缓释给药植入物，可以在无侵入性、无视线遮挡的情况下实现药物缓慢有效递送，所述可调节药物释放速率的眼表缓释给药植入物可以长期存放在结膜囊内，患者可以根据自身病情自行更换，简单且方便，释放出的药物可以对眼表、泪道系统以及眼内组织发挥作用。