酚类化合物在抑制细胞铁死亡和防治铁死亡相关疾病中的应用的制作方法

本发明属于生物医药，特别涉及酚类化合物在抑制细胞铁死亡和防治铁死亡相关疾病中的应用。

背景技术：

1、铁死亡(ferroptosis)是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；抗氧化体系(谷胱甘肽系统)的调控核心酶gpx4功能活性的降低是导致细胞脂质过氧化和铁死亡的关键因素。铁死亡与许多病理生理过程密切相关，如衰老、神经退行性疾病、中风和缺血再灌注损伤等。随着研究的不断深入，一些调控细胞铁死亡的关键基因不断被发现。研究表明nrf2(核因子e2相关因子2)能够通过上调slc7a11(胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白)和gclm(谷氨酸半胱氨酸连接酶)，形成nrf2/slc7a11/gclm通路轴来影响细胞内谷胱甘肽的合成，抑制细胞脂质的过氧化和铁死亡。此外，hmox1(血红素加氧合酶1)也是细胞铁死亡通路中的一个关键调节因子。hmox1的高表达可导致细胞内的铁离子浓度升高，进而诱导细胞的铁死亡。

2、现有研究表明，铁死亡与急性肾损伤、神经退行性疾病、自身免疫性疾病和炎症等多种疾病密切相关。一些铁死亡抑制剂，比如用于肌萎缩侧索硬化症(als)治疗的去铁酮(deferiprone)，正在进行临床试验研究。然而，总的来说，对铁死亡的研究及其抑制剂的研究还处于初期。因此，具有选择性、有效性和安全性的铁死亡小分子抑制剂有待于进一步的被发现和开发。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一类酚类化合物在抑制细胞铁死亡中的应用。

2、本发明的另一目的在于提供上述酚类化合物在防治铁死亡相关疾病中的应用。

3、本发明的目的通过下述方案实现：

4、一类酚类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制细胞铁死亡的靶向药物的应用。

5、所述的酚类化合物，具有如下所示结构之一或其对映体或消旋体：

6、

7、其中，x为ch2或o；y为取代或未取代的c6-c20的芳基；

8、r1和r2分别独立选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羰基、羧基、酯基、c1-c20的烷基、c1-c20的亚烷基、c1-c20的氟代烷基、c2-c20的烯基、c2-c20的亚烯基、c3-c20的炔基、c3-c20的亚炔基、c1-c20的烃氧基、c6-c20的芳基。

9、进一步的，所述的取代为具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羰基、羧基、酯基、c1-c20的烷基、c1-c20的亚烷基、c1-c20的氟代烷基、c2-c20的烯基、c2-c20的亚烯基、c3-c20的炔基、c3-c20的亚炔基、c1-c20的烃氧基、c6-c20的芳基。

10、进一步的，所述的细胞铁死亡指由rsl3诱导的细胞铁死亡。

11、进一步的，所述的酚类化合物，具有如下式i-式iii所示结构中的一种：

12、

13、进一步的，本发明提供一种由曲霉发酵液中分离得到酚类化合物的方法。

14、所述的曲霉(aspergillus sp.)保藏编号为mccc 3a00392，保藏于中国海洋微生物菌种保藏管理中心。

15、所述曲霉发酵液具体为：将曲霉在发酵培养基中发酵得到发酵液。

16、所述发酵的条件可在室温下进行。所述发酵的时间可为25-35天。

17、所述发酵培养基的组成以质量份、体积份计，g、ml：80-120质量份玉米渣，1.0-2.0质量份海盐，80-120体积份水。

18、进一步的，所述分离的方法包括以下步骤：

19、将曲霉发酵液用乙酸乙酯提取，旋干后溶于甲醇中，用石油醚萃取，萃取后甲醇组分旋干得到萃取物；萃取物过正相柱层析柱，分别使用石油醚、二氯甲烷和甲醇进行洗脱，浓缩二氯甲烷层，得到粗提物；粗提物使用正相硅胶柱色谱进行分离用二氯甲烷-甲醇体系进行梯度洗脱，得到3个馏分(fr.1-fr.3，其中，馏分fr.1由6:1洗脱得到，馏分fr.2由4:1洗脱得到，馏分fr.3由3:1洗脱得到)；对馏分fr.1和馏分fr.2分别依次用ods柱色谱(甲醇-水体系进行梯度洗脱)、sephadex葡聚糖凝胶色谱柱(纯甲醇)进行分离，馏分fr.1经制备薄层色谱板分离得到式i化合物，馏分fr.2经半制备hplc板分离得到式ii化合物和式iii化合物。

20、本发明提供了一种由曲霉发酵液中分离得到酚类化合物的方法，对于海洋药物开发具有重要意义。

21、本发明提供的酚类化合物或其药学上可接受的盐对rsl3诱导的细胞铁死亡具有显著的靶向抑制作用，可用于制备抑制细胞铁死亡的靶向药物。

22、本发明还提供上述酚类化合物或其药学上可接受的盐在制备防治铁死亡相关疾病药物中的应用。

23、本发明研究表明，本发明提供的酚类化合物或其药学上可接受的盐可通过靶向作用nrf2/slc7a11/gclm通路或hmox1蛋白，进而抑制细胞铁死亡，对铁死亡相关的疾病治疗和新药开发具有重要意义。

24、所述的铁死亡相关疾病包括神经退行性疾病、炎症性肠病、动脉粥样硬化、急性胰腺炎、急性/药物诱导的肝损伤、急性肾损伤、病毒性感染及肿瘤等。

25、进一步的，所述的铁死亡相关疾病优选指急性肾损伤。

26、本发明还提供上述酚类化合物或其药学上可接受的盐在制备防治急性肾损伤药物中的应用。

27、进一步的，所述药物相同或不同的分别包括治疗有效量的酚类化合物或其药学上可接受的盐。

28、进一步的，所述的药物相同或不同的分别可采用常规方法制成各种药用剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、丹剂、混悬剂、酒剂、酊剂、滴剂等口服给药的剂型及注射液等口服以外的给药剂型，如针剂等。

29、进一步的，所述的药物相同或不同的分别还可含有一种或以上药学上可接受的载体或辅料。

30、进一步的，所述的载体或辅料可包括稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂、防腐剂等。

31、本发明还提供一种用于防治铁死亡相关疾病的药物组合物，包含所述的酚类化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的其他组份。

32、本发明还提供一种用于防治急性肾损伤的药物组合物，包含所述的酚类化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的其他组份。

33、本发明还提供上述酚类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗铁死亡相关疾病保健品中的应用。

34、本发明还提供上述酚类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗急性肾损伤保健品中的应用。

技术特征：

1.一类酚类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制细胞铁死亡的靶向药物的应用，其特征在于所述的酚类化合物，具有如下所示结构之一或其对映体或消旋体：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的取代为具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羰基、羧基、酯基、c1-c20的烷基、c1-c20的亚烷基、c1-c20的氟代烷基、c2-c20的烯基、c2-c20的亚烯基、c3-c20的炔基、c3-c20的亚炔基、c1-c20的烃氧基、c6-c20的芳基。

3.一类酚类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制细胞铁死亡的靶向药物的应用，其特征在于所述的酚类化合物，具有如下式i-式iii所示结构中的一种：

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述酚类化合物由曲霉发酵液中分离纯化得到，所述的曲霉(aspergillus sp.)保藏编号为mccc 3a00392，保藏于中国海洋微生物菌种保藏管理中心。

5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于：所述的细胞铁死亡指由rsl3诱导的细胞铁死亡。

6.权利要求1-5任一项中所述的酚类化合物或其药学上可接受的盐在制备防治铁死亡相关疾病相关药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的铁死亡相关疾病包括神经退行性疾病、炎症性肠病、动脉粥样硬化、急性胰腺炎、急性/药物诱导的肝损伤、急性肾损伤、病毒性感染及肿瘤中的至少一种。

8.一种用于防治铁死亡相关疾病的药物组合物，其特征在于包含权利要求1-5任一项中所述的酚类化合物或其药学上可接受的盐。

9.一种用于防治急性肾损伤的药物组合物，其特征在于包含权利要求1-5任一项中所述的酚类化合物或其药学上可接受的盐其药学上可接受的其他组份。

10.一类酚类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗铁死亡相关疾病、或急性肾损伤的保健品中的应用，其特征在于包含权利要求1-5任一项中所述的酚类化合物或其药学上可接受的盐其药学上可接受的其他组份。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及酚类化合物在抑制细胞铁死亡和防治铁死亡相关疾病中的应用。本发明提供了一类酚类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制细胞铁死亡的靶向药物中的应用，所述的酚类化合物，具有如下所示结构之一或其对映体或消旋体：本发明提供的酚类化合物或其药学上可接受的盐对RSL3诱导的细胞铁死亡具有显著的靶向抑制作用，可用于制备抑制细胞铁死亡的靶向药物；本发明提供的酚类化合物或其药学上可接受的盐还可通过靶向作用NRF2/SLC7A11/GCLM通路或HMOX1蛋白，进而抑制细胞铁死亡，可应用于制备防治铁死亡相关疾病的药物中，对铁死亡相关的疾病治疗和新药开发具有重要意义。

技术研发人员：杨献文,李立胜,王远,于昊煜,邹正彪,李由,谢明敏
受保护的技术使用者：自然资源部第三海洋研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/5/6