一种具有烷基链修饰的铜配合物的制备方法和应用

本发明属于抗菌医药，具体涉及一种具有烷基链修饰的铜配合物的制备方法和应用。

背景技术：

1、金黄色葡萄球菌( s.aureus)是临床上感染性疾病最常见的一种病原菌，可引起皮肤软组织、血液系统和下呼吸道等多个部位的感染，从而导致一系列疾病，例如心包炎、伪膜性肠炎、肺炎和败血症等。由于耐药性菌株如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(mrsa)的出现，其对许多抗生素具有严重的抗药性，从而导致该类感染的治疗面临挑战。

2、此外，生物膜在慢性感染中的发展是一个重要致病因素，其涉及多种微生物，因此，生物膜的相关感染也具有严峻的挑战。一般来说，生物膜中的细菌被包裹在由多糖、蛋白质、脂质和核酸组成的细胞外聚合物质（eps）的水合基质中，这些物质具有机械稳定性并共同提供固定产生生物膜的细菌细胞，增强细菌与表面的黏附，从而形成稳定的三维（3d）结缔组织，保护微生物免受外部影响。在正常情况下，生物膜可以抵抗大多数化学杀菌剂的攻击，主要是可以吞噬细胞和嗜中性粒细胞并在其中生存，正是由于细菌的这种抗药机制，导致细菌对抗生素的敏感性降低，所以如何消除生物膜屏障成为抗生素研发的关键点之一。

技术实现思路

1、本发明的目的是解决现有技术的不足，提供一种具有烷基链修饰的铜配合物的制备方法和应用，具体采用以下的技术方案：

2、本发明的第一方面，提供了一种具有烷基链修饰的铜配合物，该具有烷基链修饰的铜配合物能够应用在制备抑制金黄色葡萄球菌药物中，上述铜配合物具有式i所示的结构：

3、式i；其中n选自3，7，11任一正整数。

4、优选地，上述铜配合物的结构如式ii所示：

5、式ii。

6、铜的单质和氧化物形式已被广泛用作抗菌试剂，本发明通过多功能有机组装得到金属铜配合物，该配合物可有效抵抗细菌耐药和抑制细菌生物膜，且实验证明金属铜在抗菌性能方面具有良好的优势且成本较低以及能够有效的抑制细菌生物膜的形成。本发明将具有疏水性的烷基侧链可有效插入细菌细胞膜的磷脂双分子层，金属铜配合物使细胞内物质泄露，导致菌体死亡。并且金属配合物的多配位构型使其可以进行不同配体的修饰，从而达到生物活性更佳的效果。因此，通过修饰金属铜配合物可以达到对细菌生物膜的破坏，乃至消除，从而使耐药菌株灭亡。

7、本发明的第二方面，还提供了上述具有烷基链修饰的铜配合物的制备方法，包括以下步骤：

8、s1：在氩气条件下，将式i-a结构的化合物、式i-d结构的化合物和碳酸钾在乙腈中加热回流，冷却至室温后，减压蒸发溶剂得到粗产物，提纯，得到式i-e结构的中间体；

9、s2：在氩气条件下，将式i-b结构的化合物、式i-d结构的化合物和碳酸钾在乙腈中加热回流，冷却至室温后，减压蒸发溶剂得到粗产物，提纯，得到式i-f结构的中间体；

10、s3：在氩气条件下，将式i-c结构的化合物、式i-d结构的化合物和碳酸钾在乙腈中加热回流，冷却至室温后，减压蒸发溶剂得到粗产物，提纯，得到式i-g结构的中间体；

11、s4：将式i-e结构的中间体或式i-f结构的中间体或式i-g结构的中间体溶解于乙腈溶液中，然后加入溴化铜的乙腈溶液，常温反应6h，过滤，洗涤，干燥，得到具有烷基链修饰的铜配合物；

12、其中，式i-a结构的化合物、式i-b结构的化合物、式i-c结构的化合物、式i-d结构的化合物、式i-e结构的中间体、式i-f结构的中间体和式i-g结构的中间体的分子结构式如下所示：

13、。

14、优选地，在上述步骤s1、s2和s3中式i-a结构的化合物、式i-b结构的化合物和式i-c结构的化合物与式i-d结构的化合物的摩尔比均为1：1；上述步骤s1、s2和s3中提纯是在氧化铝层析柱上用二氯甲烷/甲醇=200：1的洗脱剂洗脱提纯；上述步骤s1、s2和s3中加热回流的温度为85℃；上述步骤s4中式i-e结构的中间体、式i-f结构的中间体和式i-g结构的中间体与溴化铜的摩尔比均为1：2。

15、本发明的第三方面，还提供了上述具有烷基链修饰的铜配合物在制备抑制α-溶血毒素药物中的应用。

16、本发明的第四方面，还提供了上述具有烷基链修饰的铜配合物在制备抑菌剂中的应用。

17、本发明的有益效果为：本发明提供了一种具有烷基链修饰的铜配合物，该铜配合物的疏水性侧链可与细菌细胞膜磷脂双分子层作用，相较于传统有机小分子而言，增强了跨膜作用和滞留作用，并且金属铜化合物的生物效应能够通过穿透细菌生物膜屏障来完全进入细菌内部。根据本发明实施例试验证明，本发明的具有烷基链修饰的铜配合物在含量为0.39 μg/ml-1.56 μg/ml能有效抑制金黄色葡萄球菌的生长及其生物膜的形成和α-溶血毒素的产生，并且所述的铜配合物没有触发细菌的耐药性倾向。因此，本发明提供的烷基链修饰的铜配合物在抑菌方面有一定的潜力。

技术特征：

1.一种具有烷基链修饰的铜配合物在制备抑制金黄色葡萄球菌药物中的应用，其特征在于，所述具有烷基链修饰的铜配合物具有式i所示的结构：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述具有烷基链修饰的铜配合物的结构如式ii所示：

3.一种具有烷基链修饰的铜配合物的制备方法，其特征在于，所述具有烷基链修饰的铜配合物具有权利要求1中式i所示的结构，包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s1、s2和s3中式i-a结构的化合物、式i-b结构的化合物和式i-c结构的化合物与式i-d结构的化合物的摩尔比均为1：1。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s1、s2和s3中的提纯是在氧化铝层析柱上用二氯甲烷/甲醇=200：1的洗脱剂洗脱提纯。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s1、s2和s3中加热回流的温度为85℃。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s4中式i-e结构的中间体、式i-f结构的中间体和式i-g结构的中间体与溴化铜的摩尔比均为1：2。

8.一种具有烷基链修饰的铜配合物在制备抑制α-溶血毒素药物中的应用，其特征在于，所述具有烷基链修饰的铜配合物为权利要求1中式i所示的结构。

9.一种具有烷基链修饰的铜配合物在制备抑菌剂中的应用，其特征在于，所述具有烷基链修饰的铜配合物为权利要求1中式i所示的结构。

技术总结
本发明属于抗菌医药技术领域，具体涉及一种具有烷基链修饰的铜配合物的制备方法和应用。该铜配合物具有式I所示的结构。本发明提供的铜配合物的疏水性侧链可与细菌细胞膜磷脂双分子层作用，相较于传统有机小分子而言，增强了跨膜作用和滞留作用，并且金属铜化合物的生物效应能够通过穿透细菌生物膜屏障来完全进入细菌内部。根据本发明实施例试验证明，本发明的具有烷基链修饰的铜配合物在含量为0.39μg/mL‑1.56μg/mL能有效抑制金黄色葡萄球菌的生长及其生物膜的形成和α‑溶血毒素的产生，并且所述的铜配合物没有触发细菌的耐药性倾向。因此，本发明提供的烷基链修饰的铜配合物在抑菌方面有一定的潜力。

技术研发人员：王金涛,黄羽,廖向文
受保护的技术使用者：江西科技师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/17