熊果酸作为柳氮磺吡啶抗肝癌增敏剂的用途

本发明涉及医药领域，特别涉及一种熊果酸用于增强柳氮磺吡啶抗肝癌功效的新用途。

背景技术：

1、柳氮磺吡啶 (sulfasalazine, sas) 是一种铁死亡诱导剂，能靶向抑制胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白 (system xc-) ，导致半胱氨酸饥饿、谷胱甘肽耗竭，进而导致细胞铁死亡。柳氮磺吡啶目前主要用作磺胺类抗菌药，用于治疗炎性肠病及类风湿关节炎。文献报道，柳氮磺吡啶可抑制某些癌细胞的生长，但长期大剂量柳氮磺吡啶治疗可能会对胃肠道、肝脏和肾脏造成一些不良影响。

2、熊果酸 (ursolic acid, ua) 是一种五环三萜类化合物，存在于多种药用植物和水果蔬菜中。熊果酸可以靶向肿瘤抑制基因，抑制肿瘤发生的关键信号通路，诱导内质网应激，破坏线粒体功能，抑制癌细胞的生长、增殖和转移，靶向不同类型的程序性细胞死亡，发挥抗癌功效。此外，熊果酸与其他癌症治疗药物联合使用时，还显示出显著的协同作用，可提高癌细胞对化疗和放疗的敏感性。本发明首次发现较低剂量下，熊果酸对低浓度柳氮磺吡啶诱导的肝癌细胞铁死亡具有良好的增效作用，并且对柳氮磺吡啶可能的肝毒性具有预防效果。

3、专利文件cn103070875a公开了一种具有抗癌效果的组合物，该组合主要包含了以下活性成分：2-脱氧-d-葡萄糖和熊果酸衍生物，该组合物能有效提高肿瘤部位的有效药物浓度，有效杀伤肝癌细胞，并降低对正常细胞的毒副作用。

4、专利文件cn109464460a公开了一种提高抗肿瘤药物敏感性的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的组合物包括有效剂量的柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌，以及药学上可接受的载体，可用于制备肿瘤药物敏感剂。柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌联合使用，可以发挥协同增效作用，提高传统化疗药物、分子靶向药物和免疫治疗类药物的肿瘤细胞杀伤作用。

5、然而现有技术中尚未见将熊果酸与柳氮磺吡啶联用的报道，也尚未见利用熊果酸用于增强柳氮磺吡啶抗肝癌功效的相关报道。鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明克服了现有技术中存在的不足，提供了一种熊果酸用于增强柳氮磺吡啶抗肝癌功效的新用途。

2、本发明在第一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括熊果酸和柳氮磺吡啶。

3、进一步地，所述药物组合物中熊果酸与柳氮磺吡啶的质量比为1-5:20（如1:20、2:20、3:20、4:20、5:20），优选为3:20。

4、进一步地，所述的药物组合物能够通过引起slc7a11蛋白表达量的代偿性上调，来预防或治疗肝癌。

5、进一步地，所述的药物组合物能够抑制system xc-活性，导致slc7a11蛋白表达量的代偿性上调，来预防或治疗肝癌。

6、进一步地，所述的药物组合物能够增加becn1-slc7a11复合物的形成，导致systemxc-活性被抑制，引起slc7a11蛋白表达量的代偿性上调，来预防或治疗肝癌。

7、进一步地，所述的药物组合物能够激活ampk-becn1通路，增加becn1-slc7a11复合物的形成，导致system xc-活性被抑制，引起slc7a11蛋白表达量的代偿性上调，来预防或治疗肝癌。

8、本发明在第二方面提供了一种如第一方面所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。

9、进一步地，所述药物组合物包括熊果酸和柳氮磺吡啶。

10、进一步地，熊果酸与柳氮磺吡啶的质量比为1-5:20（如1:20、2:20、3:20、4:20、5:20），优选为3:20。

11、进一步地，所述癌症为肝癌。

12、进一步地，所述的药物能够引起slc7a11蛋白表达量的代偿性上调，来预防或治疗肝癌。

13、进一步地，所述的药物能够抑制system xc-活性，导致slc7a11蛋白表达量的代偿性上调，来预防或治疗肝癌。

14、进一步地，所述的药物能够增加becn1-slc7a11复合物的形成，导致system xc-活性被抑制，引起slc7a11蛋白表达量的代偿性上调，来预防或治疗肝癌。

15、进一步地，所述的药物能够激活ampk-becn1通路，增加becn1-slc7a11复合物的形成，导致system xc-活性被抑制，引起slc7a11蛋白表达量的代偿性上调，来预防或治疗肝癌。

16、本发明在第三方面提供了一种熊果酸在制备柳氮磺吡啶抗肝癌增敏剂的药物中的用途，熊果酸与柳氮磺吡啶的质量比为1-5:20（如1:20、2:20、3:20、4:20、5:20），优选为3:20。

17、进一步地，所述的药物能够引起slc7a11蛋白表达量的代偿性上调，增加肝癌细胞凋亡，来预防或治疗肝癌。

18、进一步地，所述的药物能够抑制system xc-活性，导致slc7a11蛋白表达量的代偿性上调，来预防或治疗肝癌。

19、进一步地，所述的药物能够增加becn1-slc7a11复合物的形成，导致system xc-活性被抑制，引起slc7a11蛋白表达量的代偿性上调，来预防或治疗肝癌。

20、进一步地，所述的药物能够激活ampk-becn1通路，增加becn1-slc7a11复合物的形成，导致system xc-活性被抑制，引起slc7a11蛋白表达量的代偿性上调，来预防或治疗肝癌。

21、本发明中，所述的熊果酸和柳氮磺吡啶结构式分别如式（ⅰ）、（ⅱ）所示：

22、（ⅰ）

23、（ⅱ）。

24、进一步地，所述的熊果酸的质量浓度为18-22mg/l（如18mg/l、18.5mg/l、19mg/l、19.5mg/l、20mg/l、20.5mg/l、21mg/l、21.5mg/l、22mg/l）。

25、进一步地，所述的柳氮磺吡啶的质量浓度为130-135mg/l（如130mg/l、131mg/l、132mg/l、133mg/l、134mg/l、135mg/l）。

26、进一步地，所述的熊果酸的质量浓度为20 mg/l。

27、进一步地，所述的柳氮磺吡啶的质量浓度为133.33 mg/l。

28、进一步地，所述的熊果酸每日给药剂量为30 mg/kg。

29、进一步地，所述的柳氮磺吡啶每日给药剂量为200 mg/kg。

30、进一步地，所述的熊果酸的给药频率为单位剂量每日1次。

31、进一步地，所述的柳氮磺吡啶的给药频率为单位剂量每日1次。

32、进一步地，所述的熊果酸和柳氮磺吡啶的给药顺序可以为分别给药、同时给药或序贯给药。

33、进一步地，所述药物的剂型为注射剂或口服剂。

34、进一步地，所述药物的剂型可以为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、滴丸剂、缓控释制剂、口服液、合剂、糖浆剂、液体注射剂、注射用粉剂或注射用片剂。

35、本发明的第四方面提供了一种如第一方面所述的药物组合物在制备通过引起slc7a11蛋白上调预防或治疗肝癌的药物中的用途。

36、本发明的第五方面提供了一种如第一方面所述的药物组合物在制备通过抑制system xc-活性预防或治疗肝癌的药物中的用途。

37、本发明的第六方面提供了一种如第一方面所述的药物组合物在制备通过激活ampk-becn1通路，增加becn1-slc7a11复合物形成，进而预防或治疗肝癌的药物中的用途。

38、本发明中，熊果酸与柳氮磺吡啶联合使用后，激活ampk-becn1通路，增加becn1-slc7a11复合物的形成，system xc-活性受到抑制，导致slc7a11蛋白表达量的代偿性上调。

39、本发明的有益效果：

40、1、本发明首次发现了熊果酸具有增强柳氮磺吡啶诱导肝癌细胞铁死亡的作用，对柳氮磺吡啶的抗肝癌治疗具有良好的增效作用，熊果酸可以增加柳氮磺吡啶诱导的smmc-7721人肝癌细胞的铁死亡。加入低剂量浓度12 μm的熊果酸以及0.75 mm的柳氮磺吡啶联合处理人肝癌细胞株smmc-7721细胞，细胞活性与空白组相比明显下降，经过熊果酸和柳氮磺吡啶联合处理过的人肝癌细胞的活性仅为约40%；

41、2、本发明首次发现了熊果酸对柳氮磺吡啶可能的潜在肝毒性作用具有良好的预防效果，从血清生化指标看，熊果酸和柳氮磺吡啶联合处理能显著降低谷丙转氨酶 (alt)和谷草转氨酶 (ast) 的水平，减轻肝损伤。