酒石酸泰万菌素纳米制剂及其制备方法

本发明涉及兽药制剂，具体涉及一种酒石酸泰万菌素纳米制剂及其制备方法。

背景技术：

1、酒石酸泰万菌素（亦称酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素）是新一代的大环内酯类药物，以泰乐菌素为原料，经过乙酰化、异戊酰化、醇解反应合成。它是唯一能真正到达支气管腔，杀灭支原体的药物，其抗菌效价是泰乐菌素的5-10倍，替米考星的2-5倍；碱性侧链能有效改变细胞内ph值，抑制蓝耳病病毒繁殖，常用于畜禽支原体病（猪喘气病、鸡慢呼）、猪蓝耳病、猪增生性回肠炎、传染性胸膜肺炎和链球菌病等疾病的防治。并且，它还具有增强非特异性免疫、抑制蓝耳病病毒在巨噬细胞的复制、促生长的功能，是一种适合规模化养殖场的全能性抗生素，具有广阔的市场应用前景。

2、酒石酸泰万菌素在养殖上应用时溶出较慢，而且容易成团，水溶性较差，有较大的苦味和刺激性。虽然目前市售的酒石酸泰万菌素制剂在改变药物溶解度、稳定性和掩味效果方面有所改善，但由于酒石酸泰万菌素味道极苦，目前制备的酒石酸泰万菌素制剂的掩味效果还达不到养殖场实际的要求，不利于投喂。另外目前制备的酒石酸泰万菌素制剂的粒径偏大，多在微米级，制备方法也有待于进一步简化以更好地实现工业化，同时在稳定性、水溶性方面也有待于进一步提高。

3、因此，本领域亟需一种兼顾药物溶解度、稳定性与适口性，同时粒径较小，制备工艺简单，易于实现工业化的酒石酸泰万菌素制剂。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种酒石酸泰万菌素纳米制剂，其能够掩盖酒石酸泰万菌素原料药较强的刺激性和极苦的味道，适口性好，利于投喂，同时粒径较小，制备方法简单，具有较好的药物溶解度和稳定性，有利于规模化养殖。

2、本发明的另一个目的在于提供上述酒石酸泰万菌素纳米制剂的制备方法。

3、为达到上述目的，本发明提供一种酒石酸泰万菌素纳米制剂，其按重量计由以下组分组成：

4、酒石酸泰万菌素：25份

5、羟丙基-β-环糊精：15-25份

6、ph调节剂：3-5份

7、诱食剂：0.5-1.5份

8、甜味剂：1-4份

9、水溶性辅料：42.5-55.5份

10、消泡剂：0.3-0.8份，

11、其中，酒石酸泰万菌素占酒石酸泰万菌素纳米制剂总重量的25%。

12、在一些实施方案中，所述酒石酸泰万菌素纳米制剂按重量计由以下组分组成：

13、酒石酸泰万菌素：25份

14、羟丙基-β-环糊精：20-22份

15、ph调节剂：3.5-4.5份

16、诱食剂：0.7-1份

17、甜味剂：1.5-3份

18、水溶性辅料：44.5-49.3份

19、消泡剂：0.4-0.6份。

20、在一些实施方案中，所述酒石酸泰万菌素纳米制剂按重量计由以下组分组成：

21、酒石酸泰万菌素：25份

22、羟丙基-β-环糊精：20份

23、ph调节剂：3.7份

24、诱食剂：0.8份

25、甜味剂：3份

26、水溶性辅料：47.5份

27、消泡剂：0.6份。

28、在一些实施方案中，所述诱食剂和甜味剂占酒石酸泰万菌素纳米制剂总重量的3.78%。

29、在一些实施方案中，所述ph调节剂为dl-酒石酸或苹果酸，所述诱食剂为香兰素或乙基麦芽酚，所述甜味剂为糖精钠和甜蜜素的混合物，所述水溶性辅料为蔗糖和可溶性淀粉的混合物。

30、在一些实施方案中，所述ph调节剂为苹果酸，所述诱食剂为乙基麦芽酚，所述甜味剂中糖精钠和甜蜜素的重量比为1:1-1:4，所述水溶性辅料中蔗糖和可溶性淀粉的重量比为2.5:1-4:1。

31、在一些实施方案中，所述甜味剂中糖精钠和甜蜜素的重量比为1:3，所述水溶性辅料中蔗糖和可溶性淀粉的重量比为3:1。

32、在一些实施方案中，所述酒石酸泰万菌素纳米制剂为可溶性粉剂，粒径小于等于50 nm。

33、本发明进一步提供如上所述的酒石酸泰万菌素纳米制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

34、步骤a：在室温下，将酒石酸泰万菌素、羟丙基-β-环糊精和水混合并搅拌1.5-4h，得到混合液a；

35、步骤b：在45-55℃水浴条件下，将ph调节剂、诱食剂、甜味剂、水溶性辅料与水混合并搅拌至固体完全溶解，得到溶液b；

36、步骤c：将混合液a与溶液b混合并搅拌，加入消泡剂，得到混合溶液c；

37、步骤d：将混合溶液c进行喷雾干燥处理，得到酒石酸泰万菌素纳米制剂，其中所述喷雾干燥处理的进风温度为130-150℃，出风温度为70-90℃，进样流速600-800 ml/h。

38、在一些实施方案中，所述制备方法包括以下步骤：

39、步骤a：在室温下，将酒石酸泰万菌素、羟丙基-β-环糊精和水混合并搅拌2-3h，得到混合液a；

40、步骤b：在45-55℃水浴条件下，将ph调节剂、诱食剂、甜味剂、水溶性辅料与水混合并搅拌至固体完全溶解，得到溶液b；

41、步骤c：将混合液a与溶液b混合并搅拌，加入消泡剂，得到混合溶液c；

42、步骤d：将混合溶液c进行喷雾干燥处理，得到酒石酸泰万菌素纳米制剂，其中所述喷雾干燥处理的进风温度为135-145℃，出风温度为70-90℃，进样流速600-800ml/h。

43、在一些实施方案中，所述制备方法包括以下步骤：

44、步骤a：在室温下，将酒石酸泰万菌素、羟丙基-β-环糊精和水混合并搅拌2h，得到混合液a；

45、步骤b：在50℃水浴条件下，将ph调节剂、诱食剂、甜味剂、水溶性辅料与水混合并搅拌至固体完全溶解，得到溶液b；

46、步骤c：将混合液a与溶液b混合并搅拌，加入消泡剂，得到混合溶液c；

47、步骤d：将混合溶液c进行喷雾干燥处理，得到酒石酸泰万菌素纳米制剂，其中所述喷雾干燥处理的进风温度为140℃，出风温度为80℃，进样流速700ml/h。

48、在一些实施方案中，所述混合液a中，酒石酸泰万菌素占混合液a总重量的3.35-5.32%，羟丙基-β-环糊精占混合液a总重量的2.95-4.55%；

49、所述溶液b中，ph调节剂占溶液b总重量的1.30-4.07%，诱食剂占溶液b总重量的0.22-0.73%，甜味剂占溶液b总重量的0.43-3.25%，水溶性辅料占溶液b总重量的24.13-35.37%；

50、所述混合溶液c中，混合液a与溶液b的重量比为2.04:1-6.07:1，消泡剂占混合溶液c总重量的0.04-0.09%。

51、在一些实施方案中，所述混合液a中，酒石酸泰万菌素占混合液a总重量的4.55-4.61%，羟丙基-β-环糊精占混合液a总重量的3.14-4.55%；

52、所述溶液b中，ph调节剂占溶液b总重量的2.08-2.18%，诱食剂占溶液b总重量的0.45-0.47%，甜味剂占溶液b总重量的1.69-1.76%，水溶性辅料占溶液b总重量的25-28.37%；

53、所述混合溶液c中，混合液a与溶液b的重量比为3.04:1-3.24:1，消泡剂占混合溶液c总重量的0.04-0.09%。

54、在一些实施方案中，所述混合液a中，酒石酸泰万菌素占混合液a总重量的4.59%，羟丙基-β-环糊精占混合液a总重量的3.67%；

55、所述溶液b中，ph调节剂占溶液b总重量的2.11%，诱食剂占溶液b总重量的0.46%，甜味剂占溶液b总重量的1.71%，水溶性辅料占溶液b总重量的27.14%；

56、所述混合溶液c中，混合液a与溶液b的重量比为3.11:1，消泡剂占混合溶液c总重量的0.08%。

57、与现有的酒石酸泰万菌素制剂相比，本发明提供的酒石酸泰万菌素纳米制剂具有以下优势：

58、1．本发明制备的酒石酸泰万菌素纳米制剂为可溶性粉剂，其不仅可以提高酒石酸泰万菌素的生物利用度，而且可以将游离的酒石酸泰万菌素高度分散在水中，使其完全溶解，有效地提高了酒石酸泰万菌素的溶解性，本发明的酒石酸泰万菌素的有效含量溶解度可达15000ppm，溶解度较高；

59、2．本发明通过优化选择制备工艺参数、各组分及其配比制备酒石酸泰万菌素纳米制剂，在掩盖酒石酸泰万菌素刺鼻的味道和较强的苦味方面，达到了较佳的效果，相对于现有产品具有较好的适口性，有利于规模化养殖；

60、3．本发明制备的酒石酸泰万菌素纳米制剂的各组分相互协同作用，相对于现有产品具有较好的稳定性，符合可溶性粉质量标准的要求；

61、4．本发明的制备方法通过优化组分及其配比以及制备工艺参数，使制备的酒石酸泰万菌素纳米制剂的粒径可达50 nm以下（30-50 nm），从而相对于现有产品具有更小的粒径，提高了产品的流动性以及溶解性，有利于实现工业化生产和养殖终端的使用；

62、5．本发明的制备方法简单，易于操作，成本较低，更有利于实现工业化。