一种己酮可可碱缓释片及其制备方法与流程

本技术属于药物制剂领域，尤其是涉及一种活性成分为己酮可可碱的缓释片及其制备方法。

背景技术：

1、己酮可可碱是从可可豆中提取的可可碱，再引入己酮基而得到的一种生物碱，化学名称为3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1h-嘌呤-2,6-二酮，属于甲基黄嘌呤衍生物，是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制磷酸二酯酶，升高细胞内三磷酸腺苷，改善红细胞的变形能力，降低纤维蛋白原，抑制红细胞以及血小板的聚集。

2、己酮可可碱缓释片，目前国内适应症主要用于缺血性脑血管病后脑循环的改善，同时可用于周围血管病，如伴有间歇性跛行的慢性闭塞性脉管炎等的治疗。此外，近年来关于己酮可可碱新用途的文献报道较多，研究表明己酮可可碱可以应用于：糖尿病引起早期肾衰，通过增加红细胞膜顺应性，降低2型糖尿病患者高血黏度状态，降低尿系列微量蛋白、24小时尿蛋白，治疗糖尿病肾病，预防肾功能衰竭的发生、发展；能够改善周围神经内、外膜中血管的微循环，提高周围神经的传导速度，改善糖尿病周围神经病变并发症患者的肢体麻木、疼痛等症状；可抑制肝纤维化，用于脂肪肝、肝纤维化的治疗。

3、文献报道指出，某些己酮可可碱缓释片产品的溶出速率与原研产品相比，一致性欠佳，表现为药物释放曲线不匹配或释放速率不稳定，这可能导致治疗效果难以预测和难以维持恒定血药浓度，从而影响疗效和安全性。

4、现有技术中，有些己酮可可碱缓释片是由羟丙甲纤维素作为缓释材料，不同的黏度等级的羟丙甲纤维素会对应不同的水溶性和凝胶化性能，选择不合适或不恰当的黏度可能会导致溶出曲线与预期不符，进而影响药物在体内的药效。

5、制备过程中，部分厂家使用乙醇或含乙醇的聚维酮溶液作为粘合剂，虽然有助于改善物料的流动性并降低制粒过程中的黏性，但乙醇的使用可能带来生产环境的安全隐患，如车间防爆问题，以及后续干燥过程中可能产生的溶剂残留问题，这对药品质量和患者的健康都有潜在风险。开发一种与原研产品溶出行为一致，且在生产工艺上更加安全、药物更稳定的己酮可可碱缓释片，对于保障患者用药安全具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明提供一种己酮可可碱缓释片及其制备方法，本发明旨在改善现有己酮可可碱缓释片产品在溶出曲线与原研药品的匹配度，确保其在体内外具有高度相似的溶出特征。通过筛选和优化药物来源、缓释材料以及助剂的选择与配比，本发明实现了己酮可可碱平缓和持久地释放，并且加速条件下的有关物质含量低，同时药物吸收情况良好。

2、本发明的制备方法摒弃了传统依赖乙醇或含乙醇溶剂的制粒方法，采用了新型环保且安全性更高的粘合剂系统，既解决了溶出不稳定性的问题，又降低了生产过程中的安全隐患，例如减少了乙醇等有机溶剂的使用和残留。

3、本发明所提供的己酮可可碱缓释片，由片芯和包衣层组成，所述片芯由以下质量份数的原料制备而成：己酮可可碱原料药350～500份，可选为370～480份，例如370份、380份、390份、400份、410份、420份、430份、440份、450份、460份、470份、480份，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用；

4、缓释材料140～150份，例如140份、141份、142份、143份、144份、145份、146份、147份、148份、149份、150份，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用；

5、粘合剂10～15份，例如10份、11份、12份、13份、14份、15份，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用；

6、润滑剂2～3份，例如2.1份、2.2份、2.3份、2.4份、2.5份、2.6份、2.7份、2.8份、2.9份、3份，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用；

7、助流剂12.5～17.5份，例如12.5份、13份、13.5份、14份、14.5份、15份、15.5份、16份、16.5份、17份、17.5份，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用；

8、所述缓释材料至少包括羟乙纤维素。

9、进一步地，缓释材料的粘度为1500～5500mpa·s，优选为3500～5500mpa·s，例如3500mpa·s、3600mpa·s、3700mpa·s、3800mpa·s、3900mpa·s、4000mpa·s、4100mpa·s、4200mpa·s、4300mpa·s、4400mpa·s、4500mpa·s、4600mpa·s、4700mpa·s、4800mpa·s、4900mpa·s、5000mpa·s、5100mpa·s、5200mpa·s、5300mpa·s、5400mpa·s、5500mpa·s，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

10、进一步地，缓释材料还可包含卡波姆、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、海藻酸钠、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯或乙基纤维素中的一种或多种。

11、进一步地，粘合剂为聚维酮，选自聚维酮k12、聚维酮k17、聚维酮k25、聚维酮k29/32、聚维酮k90/90d，优选地，所述聚维酮k25购自巴斯夫股份有限公司(basfaktiengesellschaft)。

12、进一步地，润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇和月桂醇硫酸镁中的一种或多种。

13、进一步地，助流剂为滑石粉、二氧化硅和胶态二氧化硅中的一种或多种。

14、优选地，本发明所提供的己酮可可碱缓释片，由以下质量份数的原料制备而成：己酮可可碱原料药400份、羟乙纤维素140份、聚维酮k25 10份、硬脂酸镁2.5份、滑石粉12.5份。

15、本发明还提供一种己酮可可碱缓释片的制备方法，包括如下步骤：

16、1)原辅料预处理：原料使用高速粉碎机粉碎；

17、2)原辅料预混合：将己酮可可碱和缓释材料于湿法混合制粒机中混合为5min，搅拌速度350rpm，剪切速度350rpm；

18、3)湿法制粒：将粘合剂溶解于预混粉重量50％的纯化水中，于湿法混合制粒机内，搅拌350rpm，剪切2000rpm，雾化加入聚维酮的水溶液(蠕动泵转速20rpm，雾化压力0.02mpa)，运行5min；

19、4)干燥：将湿颗粒置于烘箱(或流化床)中干燥，干燥温度60℃；干燥终点控制，水分小于3％；

20、5)整粒：20目筛网整粒；

21、6)总混：将整粒后物料和处方量的助流剂和润滑剂，加入整粒后的颗粒中混合；

22、7)压片，得到片芯；

23、8)包衣，制得己酮可可碱缓释片。

24、与现有技术相比，本发明的己酮可可碱缓释片及其制备方法具有以下优势：

25、溶出曲线一致性：本发明的缓释片设计和制备工艺使得药物在溶出试验中的释放曲线与原研药物更为接近，这保证了体内吸收的平稳性和一致性，有助于维持稳定的血药浓度，从而提高治疗效果和减少毒副作用。

26、稳定性：本发明的缓释片在历经光照、高温、高湿等加速条件考验后，表现出卓越的稳定性，各项指标均符合质量标准，其中有关物质未见明显增长，且其稳定性表现优于同类原研产品，确保了药物在有效期内药效持久，质量可靠。

27、生物有效性：通过优化处方组成和工艺步骤，确保了己酮可可碱在体内的生物利用度与原研药相当或有所提升，这意味着相同的剂量下，本发明的药物能在体内更好地发挥作用。

28、安全性改进：改进了制备过程中使用的粘合剂系统，避免了使用乙醇等易燃易爆溶剂，大大提升了生产过程的安全性，同时也降低了药物制剂中溶剂残留的风险，确保了产品的质量和患者用药安全。

29、工艺优化与成本控制：创新的制备方法简化了生产工艺流程，可能减少了原材料消耗和生产成本，提高了生产的经济性和可持续性。