本发明属于药物制剂，提供了一种3cl抑制剂化合物的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、冠状病毒(cov)是一种包膜正链rna致病病毒家族，可导致急性和慢性疾病，包括中枢神经系统疾病、普通感冒、下呼吸道感染和腹泻。冠状病毒进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体将病毒基因组的开放阅读框架(orf)1a和orf1b分别翻译成多聚蛋白pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白(nsps)，而其余的orf编码结构蛋白和附属蛋白。3c样半胱氨酸蛋白酶(3clpro)和木瓜样半胱氨酸蛋白酶(plpro)催化pp裂解生成nsp2-16，进而形成复制-转录复合体(rtc)。这些蛋白酶活性缺失会导致病毒生命周期停止。
2、3c样蛋白酶(3clpro)又称主要蛋白酶(mpro)，全称由306个氨基酸组成，可进一步切割新冠多聚蛋白，从而产生解旋酶、rna依赖的rna聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用。天然的3clpro单体由三个结构域组成，两个单体相互作用形成包含底物结合位点的口袋结构。活性中心位于结构域i和ii之间的缝隙中，催化位点为145位的cys和41位的his。paxlovid的作用靶点是3c样蛋白酶(3clpro)，通过抑制病毒3clpro，抑制rna复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制病毒的复制。
3、目前，辉瑞制药pf-07321332的作用靶点是3c样蛋白酶(3clpro)，通过抑制病毒3clpro，抑制rna复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制病毒的复制。pf-07321332已获得fda紧急用药上市批准，用于新冠病毒感染的治疗。但是，pf-07321332治疗新冠感染时，如遇到其他处方药物，如抗血脂药物他汀类药物、抗凝血剂以及抗抑郁药，会增加这些药物毒副作用，甚至可能导致死亡等严重不良反应的发生。研究中尽管有报道称某些化合物可以抑制3clpro活性，但它们尚未被批准作为冠状病毒疗法。
4、综上所述，本领域迫切需要更加安全、有效、便捷的抗新冠药物及其药物组合物。
技术实现思路
1、鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了一种结构新颖的3cl抑制剂化合物的药物组合物及其制备方法和应用。
2、具体而言，本发明提供了一种式(i)所示的化合物的药物组合物，其结构式如下所示，
3、
4、所述药物组合物含有一种表面活性剂，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、月桂醇硫酸镁，十八烷基富马酸钠，牛磺胆酸钠。
5、作为本发明的一种优选技术方案，表面活性剂在该药物组合物中的质量含量为1％-20％。
6、作为本发明的一种优选技术方案，表面活性剂在该药物组合物中的质量含量为5％-20％。
7、作为本发明的一种优选技术方案，表面活性剂在该药物组合物中的质量含量为8％-10％。
8、作为本发明的一种优选技术方案，式i化合物在该药物组合物中的质量含量为10％至60％。具体地，例如10-1000mg/片，比如，每片含有25mg，50mg，75mg，100mg，125mg，150mg，175mg，200mg，225mg，250mg，275mg，300mg，325mg，350mg，375mg，400mg，450mg，425mg，或500mg的式i化合物。
9、作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物还含有一种以上的其他辅料，所述其他辅料是指包含填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或者两种以上的组合。
10、作为本发明的一种优选技术方案，所述填充剂包括微晶纤维素、无水乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、山梨醇、淀粉、可压性淀粉、磷酸氢钙、二水硫酸钙一种或者两种以上任意比例的混合物，在该药物组合物中的质量含量为10％-50％，优选10％-30％。
11、作为本发明的一种优选技术方案，所述崩解剂包含：干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮的一种或者两种以上的混合物，在该药物组合物中的质量含量为5％-30％，优选10％-25％。
12、作为本发明的一种优选技术方案，所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇类、氢化植物油、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钙中的一种或者两种以上的混合物，在该药物组合物中的质量含量为0.1％-5％。
13、作为本发明的一种优选技术方案，所述助流剂包括二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇类中的一种或者两种以上的混合物，在该药物组合物中的质量含量为0.1％-5％。
14、本发明进一步提供了所述式(i)所示化合物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防3cl抑制相关疾病的药物方面的用途。
15、作为本发明的一种优选技术方案，所述疾病包括冠状病毒(sars-cov-2或其变体)感染的疾病，所述sars-cov-2变体包括阿尔法突变株(alpha突变株)、贝塔突变株(beta突变株)、伽马突变株(gamma突变株)、德尔塔突变株(delta突变株)、epsilon突变株、zeta突变株、eta突变株、theta突变株、iota突变株、卡帕突变株(kappa突变株)、缪突变株(mu突变株)和奥密克戎突变株(omicron突变株)中的至少一种；优选为奥密克戎突变株。
16、作为本发明的一种优选技术方案，提供了一种药盒。
17、本公开还涉及包含一种或多种如本公开的任一实施方案中所述的包含式i化合物的固体药物剂型的药盒。
18、该药盒可任选包含一种或多种附加治疗剂和/或说明书，例如使用药盒的说明书。
19、为清楚起见，本文定义了在化合物的描述中所使用的通用术语。
20、术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考remington:the science and practice of pharmacy,21st ed.,lippincott,williams&wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
21、针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
22、本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
23、本发明的化合物的冠状病毒mpro蛋白酶的抑制活性ic50的范围<0.01μm。
24、另外，cyp3a4为肝脏最主要cyp450酶，在肠道中也有丰富分布，已上市药物多数通过cyp3a4代谢，对cyp3a4有抑制会引起较严重ddi风险，本发明预期解决现有技术存在的该问题。本发明化合物对cyp3a4的酶活性无明显影响，即无明显酶诱导。
25、本发明的药物组合物具有良好的溶出效果。