本发明涉及用于经皮给药制剂中的促渗技术，更具体而言，涉及一种氨基酸酯生物可降解促渗剂体系的组成，及其在经皮给药制剂、皮肤外用制剂和功效型护肤品中的应用。
背景技术：
1、经皮给药系统是继口服和注射后的第三大给药系统，其凭借无明显肝首过效应、较少的消化道不良反应、恒定的血药浓度、优异的患者依从性等特点在多个治疗领域均有丰富需求。由于皮肤对大多数药物是一道难以透过的屏障，许多药物透皮给药后，透过量达不到治疗要求，所以需要采用合适的促透手段增加药物的透皮吸收量。在众多促透手段中，经皮促渗剂具有使用方法简单、处方兼容性强、成本相对较低等优点，具有更大的商业化潜力。
2、然而，在经皮促渗剂的使用过程中，可能存在以下两方面问题：
3、第一，可能存在皮肤安全性问题。对目前大多数促渗剂来说，其促渗效果与皮肤安全性之间存在一定矛盾性。即为了达到理想的促渗效果，引入的能够较强减弱角质层屏障的经皮促渗剂如月桂氮卓酮，在角质层部位发挥促渗作用之后，会不可避免地进一步深入到皮肤深层活性组织，可能在活性表皮和真皮层介导产生炎症因子引发皮肤安全性问题。
4、第二，促渗效果经常不佳。经皮促渗剂的主要作用机制是减弱角质层屏障。传统观点认为，只要促渗剂能够减弱角质层屏障，就能降低药物穿过角质层的难度，进而实现促进药物经皮渗透的效果。然而，近年来有大量的研究表明，促渗剂对药物的经皮促渗效果具有选择性，即一种促渗剂只能对特定几种药物产生促渗效果，对其他药物则无效。针对上述问题，尽管已经有多个研究团队以药物与促渗剂的油水分配系数logp为特征指标，挖掘二者之间的匹配规律，但是研究效果并不理想，尚不能阐释在制剂和皮肤等多因素作用的复杂关系中促渗剂对药物的作用规律。目前，为了提升某一药物的经皮渗透量，只能从百余种促渗剂中盲目挑选或逐个试验筛选，不仅费时费力，往往最终也不能获得较佳的促渗效果。
技术实现思路
1、发明目的：本发明的目的在于提供一种氨基酸酯生物可降解促渗剂体系，向经皮给药制剂中添加该促渗剂体系，可使目标药物实现更高的经皮渗透量。同时促渗剂体系中的氨基酸酯类促渗剂在皮肤中可以被降解为无毒无害的物质，保障了皮肤的安全性。该促渗剂体系可以用于经皮给药制剂和皮肤局部外用制剂以及功效型护肤品。
2、技术方案：本发明所述的用于经皮给药制剂、皮肤局部外用制剂或功效型护肤品中的生物可降解促渗剂体系，所述生物可降解促渗剂体系由a、b、c类物质三类物质组成；按含量重量的百分数计a类物质0.1％～20％、b类物质0.5％～20％、c类物质0.5％～20％；其中，a类物质是脂肪醇氨基酸酯类生物可降解促渗剂，b类物质是可调整药物或a类物质从制剂基质中释放快慢的物质，c类物质是可调整药物或a类物质向角质层分配快慢的物质。
3、所述的生物可降解促渗剂体系，所述a类物质脂肪醇氨基酸酯类促渗剂，其原料之一的脂肪醇的碳链长度8～14，双键数量0～2；原料之二的氨基酸为在人体皮肤和体内存在的蛋白质类氨基酸或非蛋白质类氨基酸；两种原料所成酯具有扰乱角质层细胞间脂质有序排列的作用机制，并且在皮肤角质层以下能被皮肤酯酶生物降解为无明显细胞毒性的氨基酸和脂肪醇。
4、所述的生物可降解促渗剂体系，所述b类物质可调整药物或a类物质从基质中的释放速率，包括表面活性剂、多元醇、脂肪酸及其酯中的一种或多种。
5、所述的生物可降解促渗剂体系，所述c类物质可调整药物或促渗剂向角质层分配的速率，包括吡咯烷烃、醚、萜烯、脂肪酸及其酯、表面活性剂、多元醇中的一种或多种。
6、所述的生物可降解促渗剂体系，所述a类物质选自正癸醇色氨酸酯、正辛醇酪氨酸酯、正辛醇甘氨酸酯、正癸醇丝氨酸酯、月桂醇赖氨酸酯、月桂醇甲硫氨酸酯、正辛醇缬氨酸酯、月桂醇谷氨酰胺酯、月桂醇亮氨酸酯、正癸醇组氨酸酯。
7、所述的生物可降解促渗剂体系，所述b类物质选自聚乙二醇400、肉豆蔻酸异丙酯、1，3-丙二醇。
8、所述的生物可降解促渗剂体系，所述c类物质选自二乙二醇乙醚、柠檬烯、十二烷基葡糖苷、n-甲基吡咯烷酮。
9、所述生物可降解促渗剂体系中a类物质的制备方法，包括以下步骤：
10、加入氨基酸、对甲基苯磺酸，混匀后加入脂肪醇，升温至100～150℃回流分水，待无水分出，tlc检测合格后停止反应；反应液用氢氧化钠溶液调至ph为9～11，用乙酸乙酯萃取2～5次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗，干燥后蒸去溶剂；柱层析过硅胶柱，石油醚和乙酸乙酯的混合溶液为洗脱剂，蒸去洗脱剂，得无色液体。
11、所述的制备方法，氨基酸、对甲基苯磺酸加入量的摩尔比为1：1～1：3。
12、所述包含氨基酸酯生物可降解促渗剂体系在经皮给药制剂、皮肤局部外用制剂、功效型护肤品中的应用。
13、根据本发明的一个方面，提供了一种生物可降解促渗剂体系的组成，该体系由a、b、c三类物质组成。其中a类物质为脂肪醇氨基酸酯类生物可降解促渗剂，b类物质为体系中调整药物或a类物质从制剂基质中释放速率的物质，c类物质为体系中调整药物或a类物质向角质层分配速率的物质。一方面，b、c两类物质共同调节药物和a类物质从制剂基质中释放并分配进入角质层的总速率，即实现药物和a类物质到达角质层的速率相当。另一方面，a类物质包括由不同脂肪醇与不同氨基酸形成的可生物降解的、角质层中扩散速率各不相同的、丰富多样的脂肪醇氨基酸酯，从而确保角质层扩散速率各不相同的药物均能匹配到角质层扩散速率与之相当的a类物质。通过同时满足上述两方面条件，最终实现对不同药物经皮渗透量的高效提升。
14、优选地，氨基酸酯生物可降解促渗剂a，其特点在于：1)其原料之一的脂肪醇的碳链长度8～14，双键数量0～2；2)原料之二的氨基酸包括人体皮肤和体内存在的蛋白质氨基酸和非蛋白质氨基酸；3)两种原料所成酯具有扰乱角质层细胞间脂质有序排列的作用机制，并且在皮肤角质层之下能被皮肤酯酶生物降解为无明显细胞毒性的氨基酸和脂肪醇。可调整药物从制剂基质中释放速率的b类物质优选表面活性剂、多元醇、脂肪酸及其酯中的一种或多种。可调节药物向角质层分配速率的c类物质优选萜烯、脂肪酸及其酯、吡咯烷烃、表面活性剂、多元醇中的一种或多种。
15、优选地，所述促渗剂体系中各组分的添加比例(按制剂基质固含量重量的百分数计)为a类物质0.1％～20％；b类物质0.5％～20％；c类物质0.5％～20％。
16、根据本发明的另一方面，提供了一种制剂，其包含本发明所述的促渗剂体系。
17、所述制剂包括但不限于贴剂、巴布剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糊剂、膜剂、洗剂等经皮给药制剂、皮肤局部外用制剂或功效型护肤品的剂型形式。
18、本发明的申请人长期致力于经皮促渗剂的分子作用机制研究，前期发现了药物与经皮促渗剂的透皮动态行为的重要研究价值。如图1所示，本发明人将药物与经皮促渗剂的透皮动态行为分为制剂基质中释放行为、向角质层分配行为、在角质层中扩散行为。“释放行为”是指药物或促渗剂在皮肤给药制剂中由制剂基质移动至皮肤表面的过程；“分配行为”是指药物或促渗剂由皮肤表面进入到角质层的过程；“扩散行为”是指药物或促渗剂由角质层浅部向深部扩散的过程。本发明人发现药物与促渗剂的透皮动态行为相互作用，共同影响着透皮促渗效果。更重要的是，本发明人发现当同时满足以下两个透皮动态行为方面的特征时，经皮促渗剂能够对某药物产生较好促透效果：1制剂中经皮促渗剂与药物同时到达角质层，即二者在“释放行为”和“分配行为”中的总速率大致相当；2经皮促渗剂与药物在角质层中扩散速率大致相当。
19、本发明人兼顾经皮促渗剂的促渗效果与皮肤安全性，构建了一种氨基酸酯生物可降解促渗剂体系。本促渗剂体系具有两方面特点：一方面，本促渗剂体系中的氨基酸酯促渗剂在角质层作用发挥作用后，进入活性表皮和真皮层，可被其中的酯酶生物降解为无明显细胞毒性的氨基酸及脂肪醇等物质，确保了皮肤安全性；另一方面，本促渗剂体系可实现对不同理化性质药物均产生较好的经皮促渗效果。
20、有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下突出的特点：(1)本方案所述的氨基酸酯生物可降解促渗剂原料易得，合成方法简单。合成后的氨基酸酯促渗剂，与特定的物质组合构建成氨基酸酯生物可降解促渗剂体系，可针对logp、分子量、酸碱性等理化性质各不相同的药物实现高效的经皮促渗效果。(2)该氨基酸酯促渗剂体系中的氨基酸酯生物可降解促渗剂在皮肤角质层以下能被皮肤酯酶生物降解为无明显细胞毒性的氨基酸和脂肪醇，保障了皮肤的安全性。同时该促渗剂体系可以应用于经皮给药制剂、皮肤局部外用制剂及功效性护肤品等多种剂型，应用范围广。