专利名称:一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物，尤其涉及一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂。
背景技术：
根据我国流行病学调查，近五十年来不论在农村或城市，心脑血管疾病的发病率和死亡率呈上升趋势。50-60年代我国人口死亡原因中心血管病和脑血管病分别居第五六位，1975年以后则分别上升至第二三位。我国因心脑血管疾病死亡者占总死亡人口的百分比，已由1957年的12.07％上升到2001年的42.6％，每年死于心脑血管疾病者达200万。部分患者虽经抢救而幸存，但多数留下残疾，生活不能自理，给亲属及社会造成严重负担。由于此类疾病的多发性，心脑血管药品的需求量不断上升。于是治疗心脑血管疾病的药物也不断涌现出来。现在用来治疗心脑血管疾病的药物常常为化学类药物，但是此类药物常常会产生副反应(如胃肠道反应)，毒性反应(如损害循环、呼吸及神经系统功能等毒性)停药反应等一系列的不良反应；所以人们越来越倚重于中药来治疗心脑血管疾病，如中国专利申请(01100341.3)一种纳米刺五加制剂药物，它是以纳米刺五加为原料，按比例配制，制成新的药物制剂，其颗粒细度达1200-1500目，粒径为0.1-200nm，其中绝大部分粒径小于100nm，并具有新的物性。采用微波萃取、减压浓缩、超音速射流技术喷雾干燥等步骤制成。该专利申请采用纳米刺五加为原料虽然提高了药物的生物利用度，但是该专利申请由于生产纳米需要采用催化化学气相沉淀法，这种方法对技术人员的要求比较高，并且会破坏原来刺五加的有效活性成分；此外该发明只应用了单味药，治疗效果虽然有一定改善，但不能大幅度提高。又如中国申请专利(02125536.9)提到了刺五加提取物可以与其他药物组合使用，但是该发明在说明书中没有实质性的内容来完整清楚的叙述该发明点，只停留在对刺五加提取物组成的单味药的疗效上。后来人们想到了采用组合药物的方式来提高治疗心脑血管疾病，如中国专利申请(03104665.7)一种治疗心脑血管疾病的药物，该专利申请主要是由三七总皂苷与灯盏花素配伍组方的药物。该发明所述的药物组份为三七总皂苷1.5～100份，灯盏花素1份，优选组份为三七总皂苷10-50份，灯盏花素1份，其余为药用辅料制成，该专利申请所涉及的药物药效虽然优于三七总皂苷单味用药或灯盏花素单味用药，但是该组合药物缺乏益气键脾和药物加速通透血脑屏障的功效，并不能更好地体现现代药理学中增强作用系配伍用药的原则。
发明内容本发明在现有技术的基础上，针对上述发明的不足之处，结合祖国医学对心脑血管病的发病机理的认识及治疗原则，参考现代药理研究成果，从祖国医药宝库中筛选出益气键脾、活血通络、强心健脑、开窍醒神的药物，按照中医学理论组方，并按照现代药理学中增强作用系配伍用药的原则，各味药产生协同作用，以求达到较好的疗效。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实施的一种治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于它包括下述重量组分的原料制成的药剂三七总皂苷0.1～10份， 刺五加提取物1份。
在上述治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，所述原料的优化重量配比为三七总皂苷0.5～5份， 刺五加提取物1份。
在上述治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，所述原料的较优化重量配比为三七总皂苷0.7～3份， 刺五加提取物1份。
在上述治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，所述原料的最优化重量配比为三七总皂苷1.3份， 刺五加提取物1份。
刺五加为五加科植物刺五加的干燥根及根茎或茎，含刺五加甙A(Eleutheroside A，即β-谷甾醇葡萄糖甙)，刺五加甙B(即紫丁香甙Syringin)，刺五加甙B1(即6，8-二甲氧基香豆素-7-葡萄糖甙)，刺五加甙(即乙基半乳糖甙)，刺五加甙D和E(为二种不同构型的紫丁香树脂酚的葡萄糖甙)等。此外，尚含多糖及1-芝麻脂素(1-Sesamin)。传统医学认为刺五加具有益气补脾、补肾安神之功效。现代研究表明，刺五加提取物具有扩张血管，增加脑血流量和脑细胞血氧饱和度的作用；改善脑循环和肌血流量的作用；调节机体新陈代谢机能，提高机体对有害刺激因子的非特异性抵抗力的作用。
三七又名田七，明代著名的医学家李时珍称其为“金不换”。三七足中药材中的一颗明珠，具有活血化瘀，消肿止痛的功效，能治跌打损伤，补血强身。三七总皂苷以三七为原料经提取、精制而成，含有人参皂甙Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1，三七皂甙R1、R2、R3、R4、R6等二十多种皂苷成分，其中以人参皂甙Rb1、Rg1，三七皂甙R1含量最高。三七总皂苷具有活血化瘀、抗炎、扩张血管、降低血压、改善血液循环的作用。两药配伍正好发挥药物间的协同作用和优势互补从而提高了疗效。两药配伍属于增强作用系配伍用药，它们的联合用药发挥了他们益气活血、通利血脉的协同作用，既可加强活血化瘀之功，又能相互抑制各自的偏性超过了刺五加和三七单味药作用的相加之和，可谓相得益彰。
在上述治疗心脑血管疾病的复方中药制剂中，所述的药剂可以是任何一种药学上所述的剂型；但作为优选，所述的药剂为注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂中的一种。
作为优选，所述的片剂中含有重量组分为0.3～5份的麝香或冰片中的一种或二种。
作为优选，所述的胶囊剂中含有重量组分为0.3～5份的麝香或冰片中的一种或二种。
作为优选，所述的丸剂或颗粒剂中含有重量组分为0.3～5份的麝香或冰片中的一种或二种。
冰片或麝香可以促使复方药物的有效成分通过血脑屏障到达病变部位，增强了药物的疗效，提高了药物到达病变部位的速度，这符合心脑血管疾病的治疗要求，使得药物能够被迅速吸收。而在刺五加提取物和三七总皂苷的配伍药物中加入冰片或麝香，患有心脑血管疾病的人就可以把含有冰片或麝香的复方药物作为其疾病发作的预防药物和急救药物，利用冰片或麝香的药理作用，起到快速治疗和减缓诱发心脑血管疾病发作的病变症状，减少心脑血管疾病发作的机会。该复方中药制剂具有舒张血管、增强冠状血脉量、促进血液循环、改善脑动脉硬化、防止脑血栓形成等作用，可广泛用于冠心病、心绞痛、脑栓塞、脑梗塞等疾病的临床治疗和预防。
本发明所述的刺五加提取物是指从刺五加中提取的有效部位或有效部位群，其中含刺五加苷50％以上或刺五加多糖50％以上；所述的三七总皂苷，含三七总皂苷60％以上；所述的冰片含龙脑55％以上；所述的麝香含麝香酮2％以上；在上述的治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，还包括药学上可接受的约物辅料；其中所述的药学上可接受的药物辅料可以是等渗剂、缓冲剂、支撑剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂、助流剂、填充剂中的一种或多种；其中所述的等渗剂可以是氯化钠、葡萄糖中的一种；缓冲剂可以是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、乳酸、盐酸、醋酸中的一种；所述的支撑剂可以是山梨醇、甘露醇、右旋糖酐中的一种；所述崩解剂可以是羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或一种以上；所述的防腐剂可以是山梨酸、苯甲酸、丙酸的一种以上；所述的矫味剂可以是蜂蜜、单糖浆、蔗糖、甘草甜素、甜菊苷的一种或一种以上；所述的助流剂可以是微粉硅胶、硬脂酸钠、滑石粉的一种或一种以上；所述的填充剂可以是淀粉、糊精、乳糖、磷酸氢钙中的一种或一种以上。
本发明经过毒性动物试验证明，由刺五加提取物和三七总皂苷为主要原料制成的复方中药制剂无毒副作用。
本发明的急性毒性动物试验一、材料与方法(1)、试验样品本发明所制得的药剂。
(2)、试验动物用ICR小鼠，清洁级，体重18-22g，以0.1ml/10g体重计算染毒量。剂量组取20只动物，雌、雄各半。
(3)、试验方法剂量和染毒方式采用一次最大限度试验，所设剂量为600mg/kg体重，采用灌胃方式。
二试验结果表1本发明所制得药剂对小鼠的急件经口毒性试验结果
结果表明本发明所制得的药剂对小鼠雌、雄性经口服后LD50均大于600mg/kg，根据急性毒性的分级标准，本发明所制的治疗心脑血管疾病的复方中药制剂无毒副作用。
因此本发明具有以下优点本发明采用三七总皂苷和刺五加提取物进行配伍正好发挥药物间的协同作用和优势互补从而提高了疗效。两药配伍属于增强作用系配伍用药，它们的联合用药发挥了他们益气活血、通利血脉的协同作用，既可加强活血化瘀之功，又能相互抑制各自的偏性超过了刺五加和三七单味药作用的相加之和，可谓相得益彰。在相应的剂型中或加入冰片或麝香制成复方中药制剂，生物利用度高，促使复方药物的有效成分通过血脑屏障到达病变部位，增强了药物的疗效，提高了药物到达病变部位的速度，这符合心脑血管疾病的治疗要求，使得药物能够被迅速吸收，具有独特的疗效。本发明经过药理学研究和药效动物试验研究结果证明，由刺五加提取物和三七总皂苷为主要原料制成的复方中药制剂具有舒张血管，增强冠状血脉量，促进血液循环等作用。因此，本发明所述的复方中药制剂，可按照实际需要制备各种剂型，达到用药安全，有效、简便和运输存储方便的目的。
图1表示14C标记的未加入麝香或冰片后的复方中药制剂在血液中的浓度-时间曲线下面积；图2表示14C标记的加入麝香或冰片后的的复方中药制剂在血液中的浓度-时间曲线下面积。
具体实施方式下面结合具体实施例来进一步说明本发明。
实施例1治疗心肌梗塞、心肌缺血方面建立模型为①结扎回旋支制作心肌梗塞模型，②用ameroid环制作心肌缺血。动物使用的是SD大白鼠。
模型的建立方法随机抽取健康雄性大鼠500只，分为2组每组250只。体重250g-320g，2％戊巴比妥钠(25mg/kg)腹腔注射麻醉，将大鼠固定在手术台上接上心电图机，嘴巴套在呼吸机上，剪掉左胸上的毛，用0.1％新洁尔灭消毒左胸部皮肤，用手术剪剪开左胸肋骨，用消毒棉花球止血，暴露心包和肺。用手术线固定心包。找到左心耳，分离回旋支动脉，a、第一组在回旋支的远端缘支分出后结扎回旋支，制作梗死模型。b、第二组大鼠在回旋支近端心耳下放置ameroid缩窄环以造成心肌的缺血模型。缝合、用青霉素注射防治感染。
把经过手术大鼠第一大组分为2小组，每组125只，I组使用本发明的复方中药制剂，II组作为对照组使用单味的三七总皂苷或灯盏花素制成的制剂半个月后进行观察。
从表5的统计学意义可以看出本发明的复方中药制剂在治疗心肌梗死方面明显好于对照组(p＜0.01)
表2 两种药物治疗结果比较
注本发明的复方中药制剂组和对照组相比X2＝67.7，P＜0.01。说明本发明的复方中药制剂组与对照组相比有明显差别，说明本发明的复方中药制剂在治疗心肌梗死有很好的疗效。
把经过手术大鼠第二大组分为2小组，每组125只，I组使用本发明的复方中药制剂，II组作为对照组使用三七总皂苷和灯盏花素制成的复方中药制剂半个月后进行观察。
治疗后心电图缺血性改变的结果见表3表3治疗后心电图的心变
注治疗结果表明本发明复方制剂组在治疗心肌缺血方面比对照组的效果明显好。
实施例2治疗心律失常方面用一定剂量本发明的复方中药制剂灌流体重为1.5～2.5Kg家兔的兔心，可以检测出心肌收缩力及心律减慢，降低自律性、减少后除极、改变膜发应性，终止了折返激动，延长了不应期。
实施例3治疗脑血栓方面建立模型为降低血流速度方法制备大鼠实验性血栓模型。动物使用的是SD大白鼠。模型的建立方法随机抽取体重为220-280g的SD大鼠101只，2％戊巴比妥钠(25mg/kg)腹腔注射麻醉，开腹，分离腹主动脉和右骼总动脉，将一根前端粗糙的塑料管(直径约0.8mm)，从右骼总动脉旋转插入至腹主动脉。然后拔管并结扎右骼总动脉，在腹主动脉辅一自制的弧形动脉夹，缝合、用青霉素注射防治感染，模型建立。取一直检测血栓形成情况，发现血栓出现率和血栓的形成长度均达到要求。
把经过手术SD大鼠分为2小组，每组50只，I组使用本发明的复方中药制剂，II组作为对照组使用三七总皂苷和灯盏花素制成的复方中药制剂半个月后进行观察。
从表4的统计学意义可以看出本发明的复方中药制剂在治疗血栓方面明显好于对照组(p＜0.01)表4 两种药物治疗结果比较
注复方制剂组和对照组相比X2＝9.24，P＜0.05。说明本发明的复方中药制剂组与对照组相比有明显差别，说明本发明复方中药制剂在治疗血栓方面有很好的疗效。
实施例4、治疗脑干缺血方面建立模型为非开颅术脑干缺血模型。动物使用的是Wistar大白鼠。
模型的建立方法随机抽取220g～280g的Wistar大白鼠180只，用2％戊巴比妥钠(25mg/kg)腹腔注射麻醉，固定在小动物手术台上，用手术缝线挂于大鼠的上门齿上，拉直颈部并固定，在两胸锁关节间沿正中线切25mm的切口，分离附在锁骨上的肌肉并结扎止血；再去除两侧的锁骨，继续逐层分离肌肉，血管至臂神经丛，沿下分支寻找并分离椎动脉3～4mm，用电位仪记录脑干听觉诱发电位；然后用微型止血夹夹闭椎动脉，同时用电位仪，记录听觉诱发电位的变化，证明脑干确实出现缺血的听觉诱发电话时，将切口表层缝合，但要暴露微型止血夹(便于让椎动脉再通)模型建立[4]。
把经过手术Wistar大鼠分为两组，每组90只，I组使用本发明的复方中药制剂，II组作为对照组使用半个月后进行观察。通过观察脑干听觉诱发电位可以看出I组对脑干缺血的有效率明显高于II组治疗后心电图缺血性改变的结果见表8表5 治疗后听觉诱发电位的改变
注治疗结果表明本发明的复万中药制剂组在治疗脑干缺血方面比对照组的效果明显好。
实施例5本发明在检测加入冰片或麝香后生物利用度的对比试验试验方法一种14C标记的加入麝香或冰片后的复方中药制剂(标记药物刺五加)，另一种14C标记的未加入麝香或冰片后的复方中药制剂，实验用动物昆明种小白鼠，18-22g，实验时自由进食和饮水。
采用灌胃的方法小鼠104只，分为两大组，一组灌胃有14C标记的加入麝香或冰片后的复方中药制剂(标记药物刺五加)，另一组灌胃有14C标记的未加入麝香或冰片后的复方中药制剂。每大组分为13个时间小组，每小组4只，分别0.3g/500g制剂进行灌胃，给药后10、20、30、45分钟、1、2、2.5、3、4、6、8、24小时分别断头取血0.1ml于试管内。以时间作为横坐标，以血浆中的药物浓度作为纵坐标分别作图。其中图1表示未加入麝香或冰片后的复方中药制剂(片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂)，图2表示加入麝香或冰片后的的复方中药制剂(片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂)从图1可以看出，未加入麝香或冰片后的复方中药制剂Cmax为5ug/ml、Tmax为2小时，AUC比较低。生物利用度比较底。
从图2可以看出，加入麝香或冰片后的复方中药制剂药物的Cmax为6ug/ml、Tmax为2.5小时，AUC比较高。生物利用度比较高。
实施例6复方刺五加注射剂的制备一、处方刺五加甙 400g三七总皂苷 200g制成 1000支二、制备工艺称取刺五加提取物400g，三七总皂苷200g，加入注射用水至16000ml，温热溶解，加入活性炭脱色，去除热源，用砂棒滤去活性炭，加入注射用水至20000ml，调节pH值为6.0～7.0，检测其含量，合格时，经0.22μm微孔滤膜精滤，罐装于20ml安瓶中，灭菌30分钟，冷却后进行灯检，再经检验合格后，得到水针成品。
实施例7复方刺五加输液的制备一、处方刺五加甙 200g三七总皂苷 500g
制成 1000瓶二、制备工艺称取刺五加提取物200g，三七总皂苷500g，加入注射用水至40000ml，温热溶解，搅拌使溶解，调节pH值为6.0～7.0，加入活性炭脱色，去除热源，用砂棒滤去活性炭，加入注射用水至50000ml，调节pH值为6.0～7.0，检测其含量，合格时，经0.22μm微孔滤膜精滤，罐装于50ml输液瓶中，灭菌30分钟，冷却后进行灯检，再经检验合格后，得到输液成品。
实施例8复方刺五加粉针剂的制备一、处方刺五加甙 300g三七总皂苷 100g甘露醇 50g
制成 1000瓶二、制备工艺称取刺五加提取物300g，三七总皂苷100g，加入注射用水至1600ml，加入甘露醇50g，温热溶解，搅拌均匀，加入活性炭脱色，去除热源，用砂棒滤去活性炭，加入注射用水至2000ml，调节pH值为6.0～7.5。用0.22μm微孔滤膜过滤，罐装于洗净的管制瓶中，置冻干机冷冻干燥，真空落盖，得到冻干粉针成品1000瓶。
实施例9复方刺五加片的制备一、处方刺五加多糖 100g三七总皂苷 100g冰片 80g乳糖 80g羧甲基纤维素钠 20g淀粉 适量硬脂酸镁 适量制成 1000片二、制备工艺称取刺五加提取物100g，三七总皂苷100g，冰片80g，乳糖80g，羧甲基纤维素钠20g，混匀，用10％淀粉浆制成软材，过筛制粒，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁适量，与颗粒混匀，压片，即得成品1000片。
实施例10复方刺五加滴丸的制备一、处方刺五加甙 200g三七总皂苷 250g麝香 100g冰片 50g聚乙二醇4000 1400g
制成 100000粒二、制备工艺称取刺五加提取物200g，三七总皂苷250g，麝香100g，冰片50g，加入熔融后的聚乙二醇4000 1000g，搅拌均匀，90℃以下保温。用内径为3.3mm，外径为5.1mm的滴管，以65～80滴/分钟滴速滴入甲基硅油中，收集滴丸，即得成品100000粒。
实施例11复方刺五加胶囊的制备一、处方刺五加甙 150g三七总皂苷 200g
冰片 80g淀粉 70g微粉硅胶 适量硬脂酸镁 适量4％聚维酮K30的30％乙醇溶液 适量制成 1000粒二、制备工艺称取刺五加提取物150g，三七总皂苷200g、冰片80g粉碎过100目筛，淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁郭60目筛。将主药与淀粉置于混合机中混匀，加入4％聚维酮K30的30％乙醇溶液，搅拌成型，制粒，在60℃干燥至水分低于5％，干颗粒40目整粒，加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合混匀，测定颗粒含量，装胶囊，即得成品1000粒。
本发明中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域：
的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求
书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于它包括下述重量组分的原料制成的药剂三七总皂苷0.1～10份， 刺五加提取物1份。
2.根据权利要求
1所述的一种治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于它包括下述重量组分的原料制成的药剂三七总皂苷0.5～5份， 刺五加提取物1份。
3.根据权利要求
1所述的一种治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于它包括下述重量组分的原料制成的药剂三七总皂苷0.7～3份， 刺五加提取物1份。
4.根据权利要求
1所述的一种治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于它包括下述重量组分的原料制成的药剂三七总皂苷1.3份， 刺五加提取物1份。
5.根据权利要求
1或2或3或4所述的一种治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于所述的药剂是任何一种药剂学上所述的剂型。
6.根据权利要求
5所述的一种治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于所述的药剂为注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂中的一种。
7.根据权利要求
6所述的一种治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于所述的片剂中含有重量组分为0.3～5份的麝香或冰片中的一种或二种。
8.根据权利要求
6所述的一种治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于所述的胶囊剂中含有重量组分为0.3～5份的麝香或冰片中的一种或二种。
9.根据权利要求
6所述的一种治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于所述的丸剂或颗粒剂中含有重量组分为0.3～5份的麝香或冰片中的一种或二种。
专利摘要
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物，尤其涉及一种用于治疗心脑血管疾病的复方中药制剂；一种治疗心脑血管疾病的复方中药制剂，其特征在于它包括下述重量组分的原料制成的药剂三七总皂苷0.1～10份，刺五加提取物1份；本发明采用三七总皂苷和刺五加提取物进行配伍正好发挥药物间的协同作用和优势互补从而提高了疗效。两药配伍属于增强作用系配伍用药，它们的联合用药发挥了他们益气活血、通利血脉的协同作用，既可加强活血化瘀之功，又能相互抑制各自的偏性超过了刺五加和三七单味药作用的相加之和，可谓相得益彰。
文档编号A61P9/10GK1994345SQ200610048932
公开日2007年7月11日 申请日期2006年1月6日
发明者程高楼 申请人:程高楼导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan