专利名称:复方氯雷他定氨溴索口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于缓解伴有异常分泌物的咳嗽及过敏性鼻炎的有关症状，如喷嚏、流涕、鼻痒、流泪等的复方氯雷他定氨溴索口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
盐酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液调节剂，也是目前临床上作用最强的祛痰药。具有优越的祛痰效能，并对肺泡表面活性物质的合成和分泌具有显著的促进作用。盐酸氨溴索能刺激支气管粘液腺分泌更易于流动的粘液使痰液稀释，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物质的生成和分泌，从而降低气道阻力，降低粘液的附着力，激活粘液纤毛毯功能，促进粘液纤毛转运。与第一代及第二代祛痰药物相比，盐酸氨溴索除具有强大的粘液溶解作用外，其最大特点在于它能刺激肺泡II型细胞，促进肺泡表面活性物质的合成和分泌，从而有力地增强粘液转运，促进排痰。肺泡表面活性物质的主要磷脂酰胆碱，其基本成份是软脂酸。盐酸氨溴索能促使软脂酸摄入肺泡II型细胞，从而显著增强肺泡表面活性物质的合成及分泌。且盐酸氨溴索使用安全，耐受性好，重复使用无药物蓄积。
氯雷他定为非镇静性的长效三环类抗组胺药，是氯雷他定的活性代谢物，可通过选择性地拮抗外周H1受体，缓解季节性过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。另外，体外研究结果，本品可抑制组胺从人肥大细胞释放。动物研究提示，本品不易通过血脑屏障。本品口服吸收迅速、良好，1.5小时血药浓度达峰值，大部分经肝脏代谢，其代谢产物仍具活性，原形药物及代谢物自尿和粪便排出。
口腔崩解片为一种新的药物制剂形式，系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。它能在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。该剂型的显著特点1.吸收快、生物利用度高；2.服用方法不需用水，方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药；3.肠道残留少，副作用少；4.避免肝肠道的首过效应。
通过检索，未见有关复方氯雷他定氨溴索口腔崩解片的相关文献和专利报道。
发明内容本发明的目的是提供一种崩解快、吸收迅速，能有效提高药物活性成分的生物利用度和血药浓度，同时改善盐酸氨溴索特殊味苦、服用方便的复方氯雷他定氨溴索口腔崩解片及其制备方法。
本发明复方氯雷他定氨溴索口腔崩解片除了主药外，还含有辅料。辅料为适合制成口腔崩解片的任何一种可利用的辅料，它们可以包括填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂或掩味剂、粘合剂、润滑剂等。每个口服制剂单位中，含有氯雷他定的量为1.25-20mg，优选为2.5-10mg，含活性成分盐酸氨溴索的量为10-90mg。优选为20-60mg。两种活性成分的比例为1∶24-2∶3。
本发明所述的每个制剂单位含活性成分氯雷他定的量更优选为5mg，盐酸氨溴索的量更优选为30mg。两种活性成分的比更优选为1∶6。
由于口腔崩解片要求在口腔内迅速崩解、口感良好、对口腔粘膜无刺激性。因此对辅料种类及其性能的选择是制备口腔崩解片的关键。
本发明经过选择，找到了适合复方氯雷他定氨溴索口腔崩解片的药用辅料，其中填充剂选择用来增加口腔崩解片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量，本发明中填充剂优选自淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、蔗糖、果糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物。
崩解剂的种类和用量的选择对于本制剂能否在规定时间内完全崩解至关重要。本发明崩解剂选择包括低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠中一种或其中几种的混合物。
在口腔崩解片中可以加入适量泡腾剂，有助于片剂的崩解，并且适量的酸还可以调节口味。本发明选择的泡腾剂中酸源选自枸橼酸、酒石酸、四己酸、赖氨酸、精氨酸中的一种或几种的混合物，碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等其中的一种或几种的混合物。
当主药在制剂中的重量百分比较高时，由于可能出现苦味，因此可以选择加入适量的掩味剂以便于患者接受和服用，本发明的掩味剂包括丙烯酸树脂共聚物、硅酸铝镁、明胶、瓜儿胶、阿拉伯胶、黄原胶、固体石蜡、巴西棕榈蜡中的一种或几种的混合物。
本发明使用的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、薄荷脑、阿司帕坦、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中几种的混合物。
粘合剂和润滑剂的加入是为了便于制剂的制备和成型。粘合剂选自糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、HPMC溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物。润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、PEG6000、滑石粉中的一种或几种的混合物。
本发明的口腔崩解片可以通过冷冻干燥法或粉末直接压片法或制粒压片法制备。
采用冷冻干燥法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、矫味剂和掩味剂(如果必要的话)，可以将复方氯雷他定氨溴索与各种辅料混合，加适量水稀释，混合均匀后，置于适宜的片形模具中，冷冻干燥，至物料冻干成形即可。
采用粉末直接压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂，将氯雷他定、盐酸氨溴索与各种辅料混合均匀后，粉末直接压片即可。
采用制粒压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂，将氯雷他定、盐酸氨溴索与部分辅料混合均匀，加入粘合剂制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片即可。
采用制粒压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、泡腾剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂，主要方法步骤是可将泡腾剂中的酸源与碱源分开制粒，或将酸源与碱源混合，采用无水乙醇作为粘合剂制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片即可。
具体实施方式通过以下实例来对本发明的复方氯雷他定氨溴索口腔崩解片做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1处方
氯雷他定 5g
盐酸氨溴索 30g交联聚维酮 55g甘露醇 45gEudragit L30D 15g阿司帕坦 2.5g共制成 1000片制备方法将氯雷他定、盐酸氨溴索加入Eudragit L30D混悬液中，加入适量水，搅拌均匀后，加入交联聚维酮、甘露醇、阿司帕坦，边加边搅拌，成混悬液后，灌注于适宜的模具中，迅速冷冻，减压干燥，取模，压封，包装。
实施例2处方
氯雷他定 10g
盐酸氨溴索 60g蔗糖 70g黄原胶 16g瓜儿胶 24g木糖醇 80g甜菊甙 5g共制成 1000片制备方法将氯雷他定、盐酸氨溴索加入到瓜耳胶与黄原胶混合液中，搅拌均匀后，加入蔗糖、木糖醇、甜菊甙，边加边搅拌使成均匀混悬液后，灌注于适宜的模具中，迅速冷冻，减压干燥，取模，压封，包装。
实施例3处方
氯雷他定 5g
盐酸氨溴索 30gL-HPC 4gPPVP 8g山梨醇 120g水蜜桃香精 8g
硬脂酸镁 5g共制成 1000片制备方法将均过80目筛的氯雷他定、盐酸氨溴索、L-HPC、PPVP、山梨醇按照等量递加法混合均匀，另取水蜜桃香精与以上混合物进行混合，加入硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片，即可。
实施例4处方
氯雷他定 5g
盐酸氨溴索 30g微晶纤维素 65g交联聚乙烯吡咯烷酮 7g碳酸氢钠 3g枸橼酸 5g滑石粉 2g阿司帕坦 3g共制成 1000片制备方法将均过80目筛的氯雷他定、盐酸氨溴索、微晶纤维素、碳酸氢钠、枸橼酸(经干燥过)混合均匀，另取交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦、滑石粉与以上混合物采用等量递加法进行混合，混合均匀后，控制环境湿度在35％以下，粉末直接压片，即可。
实施例5处方
氯雷他定 2.5g
盐酸氨溴索 15gCMS-Na 10g微晶纤维素 60g预胶化淀粉 20g乳糖 35g阿司帕 3g柠檬香精 2g硬脂酸镁 4.5g共制成 1000片制备方法将均过80目筛的氯雷他定、盐酸氨溴索、阿司帕坦、柠檬香精、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、CMS-Na、硬脂酸镁，混合均匀，压片，即可。
实施例6处方
氯雷他定 5g
盐酸氨溴索 30g微晶纤维素 100g木糖醇 50g
甜菊苷 3.5g桔子香精 10.5gPPVP 16gPVP-k30(30％乙醇溶液) 适量硬脂酸镁 7g共制成 1000片制备方法将均过80目筛的氯雷他定、盐酸氨溴索、木糖醇、甜菊苷、桔子香精、部分微晶纤维素混合均匀，用PVP-k30醇液制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的微晶纤维素、PPVP、硬脂酸镁，混合均匀，压片，即可。
实施例7处方
氯雷他定 5g
盐酸氨溴索 30g微晶纤维素 80g山梨醇 20g柠檬酸 2g碳酸氢钠 4g氯化钠 2g安塞蜜 3gPVP-k30无水乙醇溶液 适量
CMS-Na 2gPEG6000 3g共制成 1000片制备方法将均过80目筛的氯雷他定、盐酸氨溴索、山梨醇、微晶纤维素、柠檬酸、碳酸氢钠混合均匀，用PVP-K30无水乙醇液制软材，制粒，干燥、整粒，加入安塞蜜、氯化钠、CMS-Na、PEG6000，混合均匀，压片，即可。
实施例8处方
氯雷他定 5g
盐酸氨溴索 30g乳糖 25g甘露醇 140gL-HPC 30g碳酸钠 1g碳酸氢钠 4g酒石酸 3g甜橙香精 5g硬脂酸镁 5g共制成 1000片制备方法将均过80目筛的氯雷他定、盐酸氨溴索、乳糖、35％的甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钠、约半量L-HPC混合均匀，用50％乙醇液制软材，制粒，干燥、整粒；另取余量65％甘露醇，加入酒石酸、半量L-HPC，混合均匀，用50％乙醇液制软材，制粒，干燥、整粒，两种颗粒混合均匀后，外加入甜橙香精、硬脂酸镁，混合均匀后压片，即可。
权利要求
1.一种复方氯雷他定氨溴索口腔崩解片，其特征在于，该制剂由活性成分氯雷他定、盐酸氨溴索和适当的药用辅料组成。
2.权利要求
1的组合物，所述的每个制剂单位含活性成分氯雷他定的量为1.25-20mg，优选为2.5-10mg，含活性成分盐酸氨溴索的量为10-90mg。优选为20-60mg。两种活性成分的比例为1∶24-2∶3。
3.权利要求
1的组合物，所述的每个制剂单位含活性成分氯雷他定的量更优选为5mg，含活性成分盐酸氨溴索的量更优选为30mg。两种活性成分的比更优选为1∶6。
4.权利要求
1的所述的口腔崩解片，其特征在于，所述适合制成口腔崩解片的药物辅料包括填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂、掩味剂、粘合剂或润滑剂等中的一种或几种。
5.权利要求
3所述的口腔崩解片，其特征在于所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、蔗糖、果糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的混合物。所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠中之一种或其中几种的混合物。所述的泡腾剂中酸源选自枸橼酸、酒石酸、四已酸、赖氨酸、精氨酸中的一种或几种的混合物，碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等其中的一种或几种的混合物。所述的掩味剂选自丙烯酸树脂共聚物、硅酸铝镁、明胶、瓜儿胶、阿拉伯胶、黄原胶、固体石蜡、巴西棕榈蜡中的一种或几种的混合物。所述的粘合剂选自糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、HPMC溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物；所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、PEG6000、滑石粉中的一种或几种的混合物。所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿司帕坦、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中几种的混合物。
6.权利要求
1的口腔崩解片的制备方法，其特征是，采用冷冻干燥法或粉末直接压片法或制粒压片法制备。
7.权利要求
6所述的口腔崩解片的制备方法，其中冷冻干燥法的制备步骤是将药物活性成分氯雷他定、盐酸氨溴索与其它辅料加适量水稀释，混合均匀后，置于适宜的片形模具中，冷冻干燥至物料冻干成形。
8.权利要求
6所述的口腔崩解片的制备方法，其中粉末直接压片法制备步骤是将氯雷他定、盐酸氨溴索与填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂等混合均匀后，采用粉末直接压片法进行制备。
9.权利要求
6所述的口腔崩解片的制备方法，其中制粒压片法制备步骤是将复方氯雷他定、盐酸氨溴索与部分崩解剂、泡腾剂、填充剂、矫味剂和掩味剂，加入粘合剂制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片。
10.权利要求
9所述的制备方法，其特征是，其中加入泡腾剂的步骤是，将泡腾剂中的酸源与碱源分开制粒，或将酸源与碱源混合，采用无水乙醇作为粘合剂制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片。
专利摘要
本发明涉及一种用于缓解伴有异常分泌无的咳嗽及过敏性鼻炎的有关症状，如喷嚏、流涕、鼻痒、流泪等的复方氯雷他定氨溴索口腔崩解片及其制备方法。本发明的目的在于向广大患者和医务工作者提供一种吸收快、生物利用度高，服用方法简单(不需用水)，能避免肝脏首过效应的新制剂——复方氯雷他定氨溴索口腔崩解片。以氯雷他定、盐酸氨溴索为原料，加入适当辅料，按照本发明所说明的技术手段制备成复方氯雷他定氨溴索口腔崩解片。
文档编号A61K47/10GK1994304SQ200610167781
公开日2007年7月11日 申请日期2006年12月21日
发明者路洪书 申请人:北京润德康医药技术有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan