制备—2-羟基吲哚-1-甲酰胺及其中间产物的方法

专利名称:制备—2-羟基吲哚-1-甲酰胺及其中间产物的方法
本发明是关于2-羟基吲哚-1-甲酰胺的制备方法，用2-羟基吲哚和氯磺酰基异氰酸酯反应，生成新的N-氯磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，然后将其水解为2-羟基吲哚-1-甲酰胺，所说的2-羟基吲哚-1-甲酰胺用作止痛剂和抗炎剂的中间体。
在Graf，Angew.chem.国际版，7，175(1968);Rasmussen等等，《化学评论》，389-390(1976)和szabo，Aldrichimica Acta 10，23(1977)中曾叙述过用包括胺的各种亲核试剂和氯磺酰基异氰酸酯反应，以制取N-氯磺酰基酰氨基衍生物，所说衍生物随后水解以制备胺。
用例如三氟乙酸酐/二氟乙酸，使合适的(2-脲基苯基)乙酸环化的方法制取2-羟基吲哚-1-甲酰胺，在同时提交的Saul B Kadin美国专利申请DPC(PH)6795A中已进行了说明，Saul B Kadin申请的题目为“作为止痛剂和消炎剂的3-取代的2-羟基-1-甲酰胺”。
本发明的方法阐述了一种高产量制备式Ⅲ的2-羟基吲哚-1-甲酰胺和纯化从易于获得的起始原料制取的产品改良方法。
本发明提出一种方便的制备2-羟基吲哚-1-甲酰胺的方法，用氯磺酰基异氰酸酯和2-羟基吲哚的反应产生新的中间体N-氯磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺。然后水解成-2-羟基吲哚-1-甲酰胺该方法、中间体和最终产物表示如下
式中R是氢原子或-CO-R′，其中R′将在后面定义;
X是在下列一组基团中选择氢原子、氟原子、氯原子、溴原子，1-4个碳原子的烷基，3-7个碳原子的环烷基，1-4个碳原子的烷氧基，1-4个碳原子的烷硫。三氟甲基、1-4个碳原子的烷基亚硫酰基、1-4个碳原子的烷基磺酰基、硝基、苯基、2-4个碳原子的链烷醇基、苯甲酰基、噻吩甲酰、2-4个碳原子的链酰氨基、苯甲酰氨基和每一个烷基有1-3个碳原子的N，N-二烷基氨磺酰;y从下列基团选择氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、1-4个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基和三氟甲基;
或x和y合起来时表示4，5-5，6-或6，7-亚甲二氧基团和4，5-、5，6-或6，7-亚乙二氧基团;
或x和y合在一起时并与邻近碳原子相连时，形成二价基团z式中，z从下列基团选择
这里，w是氧原子或硫原子。
化学式Ⅲ的化合物(其中R是氢原子)是制备式Ⅳ的止痛和消炎化合物的重要中间产物。
式中x和y定义如下;
并且R1从下列一组基团中选择1-6个碳原子的烷基、3-77个碳原子的环烷基、4-7个碳原子的环链烯基、苯基、被取代了的苯基、烷基中有1-3个碳原子的苯烷基、苯烷基(烷基中有1-3个碳原子，苯基为被取代了的)，苯氧烷基(烷基中有1-3个碳，苯氧基为被取代了的)，烷基中有1-3个碳原子的硫代苯氧基烷基，萘基、双环〔2，2，1〕庚烷-2-基，双环〔2，2，1〕庚-5-烯-2-基和-(CH2)n-Q-R0。
其中，用来取代所说的被取代的苯基、所说(被取代苯基)烷基和所说的(被取代苯氧基)烷基的取代基从下列基团中选择氟原子、氯原子、溴原子、1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烷氧基和三氟甲基;N是0，1或2;Q是从下列一组化合物中选择得来的二价基呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、1、2、3-硫代二唑，1、3、4-硫代二唑，1、2、5-硫化二唑、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并〔b〕呋喃和苯并〔b〕噻吩;R0是氢原子或是1-3个碳原子的烷基。
有利于式Ⅳ的优良化合物是式中(ⅰ)x、y有一个是氢原子，另一个是5-或6-氯氟或三氟甲基;或者(ⅱ)x是5-氯或5-氟，而y是6-氯或6-氟。上述的化合物和式Ⅳ的其他化合物相比，显示出较高水平的止痛和消炎作用。
这样，本发明的方法是用于制备式Ⅳ止痛、消炎化合物，式中x、y和R1定义如前，这些化合物是2-羟基吲哚衍生物，下式的双环酰胺
特别是这些止痛、消炎剂在1位上有一个甲酰氨基取代基(-C(C＝O)-NH2)，和在2-羟基吲哚3位上有一个酰基取代基(-C(C＝O)-R1)和苯并环进一步被x和y基团取代。x、y也可是前面定义的某些一价的取代基，当x，y在苯并环相邻碳原子上时表示一个亚甲二氧基(-OCH2O-)或亚乙二氧基(-OCH2CH2O-)，再进一步，当x、y和2-羟基吲哚的苯并环上的相邻碳原子连在一起时，能形成一个二价基团z，这样，当z和它相连的碳原子连在一起时形成一个稠合碳环或稠合杂环。前面已列举了某些二价基团z(例如z1-z5)。这样，当z是z1，x和y与它们相邻碳原子连在一起时表示一个稠合环戊烷环，而当z是z5，x和y与它们相连的碳原子连接在一起时表示一个稠合呋喃或噻吩环。此外，可以理解的当z是z4或z5时，z基团可以由两种可能的途径的任一种连结起来。x和y在C-5位和C-6位并且他们是z5，则式Ⅳ包含有下列两种结构式
前边提过，式Ⅲ的化合物是从式(Ⅰ)的适当的2-羟基吲哚由上述两步程序制备的。用那些技术上熟练的已知制备所需的2-羟基吲哚。下列参考文献叙述各种2-羟基吲哚的制备《杂环化合物化学》，吲哚、第二部，Edited by Houlihan，Wiley-Interscience，N.Y.，PP.142-143(1973);"Rodd′s chemistry of Carbon Compound" Second Edition，Edited by S.Coffey;卷五-A，Elsevier Scientific Publishing Company，PP.448-450，(1973);Walker，J.Am.chem.Soc，77，3844-3850(1955);Wright etal.J.Am.chem.Soc，78，221-225(1956);Mc Evoy etal，J.Org.Chem.38，3350(1973);Gassman etal，Tetrahedron 24，6093(1968);Protiva et al，coll.Czech，chrm.comm.44，2108(1979);和美国专利3，882，236号;4，006，161号，和4，160，032号，另外，也在此提出具有代表性的取代2-羟基吲哚制备方法。用适当的式的Ⅰ化合物(式中R是氢原子)酰化而制得式Ⅰ起始原料(式中R是-CO-R1，R1定义如前)用的是本技术领域：
里熟练技术人员所知的方法。例如根据标准步骤，在低级链烷醇溶剂中(如乙醇)，并在有低级链烷醇溶剂碱金属盐(例如乙醇钠)存在下，用式(Ⅰ)化合物与式R1-C(＝O)-OH的适当酸的活化衍生物反应连接半个酰基-CO-R1。化学式R1-C(＝O)OH的酸的典型衍生物常常包括化学式R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R1、R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R3及R1-C(＝O)-O-C(＝O)-OR4的酸酐和酰基氯中，还包括式R1-C(＝O)-OR4的简单烷基酯，式中R3是大体积的低分子量烷基，如叔丁基，R4是低分子量烷基团。通常使用少量过量的化学式R1-C(＝O)-OH的酸的衍生物为基础，加入1-2当量的醇盐。化学式R1-C(＝O)OH酸的衍生物和式Ⅰ(式中R是氢原子)的化合物之间的反应通常在0至25℃开始。然后通常在+50至130℃的温度范围内加热反应混合物，80℃左右较佳以使反应完全。在这种条件下，反应时间常常用几小时(如2小时)直到几天(如两天)，然后将反应混合物冷却，用过量的水稀释并酸化。用过滤或溶剂萃取标准步骤回收式Ⅰ(式中R是-CO-R1)的产物。
本发明方法的第一步是用氯磺酰异氰酸酯和适当的2-羟基吲哚在惰性反应溶剂介质中进行反应，惰性反应溶剂介质是指与氯磺酰异氰酸酯或式Ⅱ产物2-羟基吲哚-1-氯磺基酰胺不起反应的溶剂。上述溶剂不必导致反应物完全溶解。有代表性的溶剂是二烷基醚(如乙醚，异丙醚);芳香烃(如苯、二甲苯、甲苯);卤代烃(如二氯甲烷，三氯甲烷)和乙腈。
反应通常在-20℃到所使用溶剂的回流温度范围内进行。一般说来，有利的反应温度是25℃至110℃。如果需要，温度降至-70℃也能应用，然而，实际，通常避免温度降至零度以下。
2-羟基吲哚和氯磺酰异氰酸酯通常在从等摩尔到30%过量的氯磺基异氰酸酯摩尔比例范围反应。例如1∶1到1∶1.3大量过剩的氯磺酰异氰酸酯看来没有提供优点并且从经济原因来说也不使用。
如此产生的式Ⅱ的氯磺酰胺衍生物如果需要的话可以被分离出，或在同一个反应容器中无需分离便能直接转化成式Ⅲ的化合物。用已知的那些熟练步骤(如过滤，溶剂蒸发，萃取)，可以达到分离式Ⅱ的氯磺酰胺基化合物中间体。
本方法第二步用水，酸的水溶液或碱的水溶液处理化学式Ⅱ化合物时(可以将它离析也可以不离析)来完成氯磺酰氨衍生物的水解作用。通常单独用水作水解剂更为有利，即使在水解步骤中包括两相时也是如此。水解速率相当快，以便克服任何反应物的可溶性问题。此处，从大规模反应的观点看，单独用水比起其它水解方法更为经济。
使用有机或无机酸水溶液作水解剂有时克服了两相反应系统的发展。当使用乙酸水溶液时常有这种情况。酸的量对于水解步骤不是关键性的。它可以在少于等摩尔量到大于等摩尔量。所使用酸的溶度也不是关键的。通常当酸的水溶液用于水解步骤时，大约每摩尔化学式Ⅱ化合物用0.1MOLE到3MOLE的酸。为了易于操作通常使用1-6摩尔的酸浓度。在分离出式Ⅱ中间产物和期望单一相水解混合物时，往往求助于酸的水溶液。有代表性的酸是盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，甲酸，柠檬酸和苯酸。
式Ⅳ的化合物是由式Ⅲ的适当的化合物2-羟基吲哚-1-甲酰胺制备的。这里在式Ⅲ中R是氢原子，且x、y定义如前。用取代基〔-C(＝O)-R1〕连接到2-羟基吲哚环3位上来完成。通过上述的式Ⅲ化合物与式R1-C(＝O)-R1连接上。在有1至4等当量的碱性剂存在时，用1摩尔当量或稍过量的式R1-C(＝O)OH的化合物的活性衍生物，在情性溶剂中处理上述式Ⅲ化合物的方法进行反应。情性溶剂至少能溶解一种反应物且对反应或产物均不会产生不利影响。然而在实践中经常使用极性的，对质子有惰性的溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。使用一般方法活化式R1-C(＝O)OH的酸，例如酰基卤(如酰基氯)、对称酸酐、R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R1与受阻低分子量羧酸混合物的酸酐、R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R3，式中R3是大体积的低级烷基团，如叔丁基和混和的羧酸一碳的酸酐、R1-C(＝O)-O-C(＝O)-OR4(式中R4是低分子量烷基团)都可以使用。此外象N-羟基亚酰胺酯(如N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯)、4-硝基苯酯、硫羟酯(如硫羟苯酯)和2、4、5-三氯苯酯，诸如此类的也能使用。在R1是杂芳基(例如呋喃)的情况下，当-C(＝O)-R1取代基连接到化学式Ⅲ(式中R是氢)2-羟基吲哚化合物3位上的时候，R1-C(＝O)-O-R4式的简单烷基酯(式中R4是低分子量烷基(如乙基)有时可作为式R1-C-(＝O)-OH的酸的活化衍生物。
多种碱性剂可以用于化学式R1-C(＝O)OH的酸的活性衍生物和化学式Ⅲ(式中R是氢原子)化合物之间的反应。然而，更可取的碱性剂是叔胺类，例如三甲胺，三乙胺，三丁胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶。
化学式R1-C(＝O)-OH的酸的活性衍生物和式Ⅲ(式中R是氢原子)的化合物之间的反应通常是在-10℃至25℃温度范围内进行。反应时间通常是从30分种到几小时。反应结束时反应介质常常是用水稀释并酸化，然后通过过滤能回收产物。再用诸如重结晶的标准方法纯化产物。
式Ⅳ的化合物的止痛作用在老鼠身上已被证明，通过施用2-苯基-1、4-苯醌(PBQ)阻止了老鼠腹部过度收缩。使用的方法是基于西格蒙德等的Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，95729-731，1957。该法适于高容许量(请参看Milne和Twomey.Agents and Actions1031-37，1980)。这些试验中所使用的是白化体CF-1系Canworth雄鼠，重量约为18-20g。所有老鼠在试验和施用药物之前禁食一夜。
在具有乙醇(5%)磷乳620(聚氧乙烯脂肟酸酯的混合物，5%)和盐水(90%)组成的载体液中溶解或悬浮式Ⅳ的化合物。这个载体液还起着控制作用。用药量按照对数分等级(例如……0.32、1.0、3.2、10、32、……mg/kg)，施药方法是口服，用各种浓度以允许在每公斤鼠中用10ML的恒定注射液。用前述的Milne和Twomey方法去决定效力。老鼠在口服化合物处理1小时，再按2mg/kg标准在腹膜中接受PBQ。然后将单个老鼠立即放置在温暖的有机玻璃容器中，在施用PBQ5分钟后，记录腹部收缩率5分种。止痛的等级(%最大允许接触量)是根据与同一天对照动物相比腹部收缩抑制计算的。至少四次这样的测定(N≥5)提供产生50%的MFE，用药量反应数据和将腹部收缩数减少为对照收缩量50%的最佳估量。
根据规范的鼠足引入角叉菜胶水种试验(Winter et al.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111544、1963)，在大鼠身上已证明了式Ⅳ的化合物的抗炎作用。
将体重为150g到190g的未被麻醉的成熟雄性白化体鼠编号，称重，并且右侧踝部做上标志。每只爪子浸渍在汞中，并恰好到标志处。汞被装在一个连有Statham压力传感器的玻璃圆筒中。传感器的输出信号通过控制单元馈给微伏表。由于浸泡的爪读出了汞体积的变化。用管饲法供给药物。施用药物1小时后，在有标志的爪子足底组织上注射0.5ML1%的角叉菜胶溶液导致水肿。此后立即测量注射过的足部体积。注射角叉菜胶3小时后的体积量构成了特性曲线。
式Ⅳ化合物的止痛作用可用来治疗动物(包括人类)的急症，减轻其通苦，例如手术后痛苦和创伤痛苦。利用上述化合物的抗炎作用治疗动物(包括人类)慢性疾病，控制疾病炎症，例如关节炎，尤其是风湿性关节炎。
当化学式Ⅳ的化合物用于上述目的之一时;它仅仅能治疗哺乳动物。根据口服或非经肠道的(包括静脉内，肌肉内，腹膜内)贯用药方法，或更可取的是混合药物中与药理上可接受的载体或稀释剂在一起使用。
在包括一个式Ⅳ的混合药物中，载体对活性组分的重量比例通常是在1∶4至4∶1的范围内变化，且较佳比例是1∶2到2∶1。然而，在给定的情况下，选择比例将取决于活性组分的可溶性、期望的剂量和严格的用药方法诸因素。
如用于口服，上述式Ⅳ的化合物可以以片剂，胶囊、或以水溶液或悬浮液形式施用。用作片剂的载体(赋形体)通常包括有乳糖和粮食淀粉。当需用口服的悬浮水溶液时，使活性组分与悬浮剂和乳化剂混和。如果需要的话，可如入一定量的糖和/或香料。对于肌肉内，腹膜内，皮下和静脉内，通常使用由活性组分制备的无菌溶液。适当调节和缓冲该溶液的PH值。对于静脉使用，溶质的总浓度应调制以给出制备等渗浓度。
当化学式Ⅳ的化合物被用于人类时，日常药用量常取决于医嘱，或随着人的年龄、体重和每人疾病的特殊变化。也与病人症状的严重性有关。然而，为了减轻重症病人痛苦，药物有效施用量在大多数情况下，需用0.1至1.0g(例如每四小时至六小时一次)。作为消炎剂使用的慢性病，其施用量在大多数场合下有效用药量为每天0.5至3.0g。可以一次服，也可以分几次服。另一方面，在某些情况下，需要使用的剂量可超过这个限度。
为了进一步说明本发明目的，下面给出了一些实施例和制备方法。但并未作出很大努力去得到所说实施例和制备方法的最优产率。
例一2-羟基吲哚-1-甲酰胺在含有2-羟基吲哚(0.94g、7.1mmole)的乙醚(30ml)混合物中加入氯磺酰异氰酸酯(1.2g，8.4mmloes)，此反应在室温下搅拌20小时。在真空中除去乙醚、残馀物用水(10ml)和1N盐酸(10ml)处理。加入乙酸乙酯(125ml)，搅拌此混合物一小时。分离乙酸乙酯相，用1NHCl(1×50ml)、盐水(2×100ml)洗涤，干燥(mgso4)。浓缩得到0.97g(77%)的粗产物。乙醇中重结晶得到0.18g产物，其熔点为178°-180°。
例二2-羟基吲哚-1-甲酰胺含有2-羟基吲哚(5.86g，44.mmoles)的甲苯(160mol)混合物共沸1小时以干燥甲苯。然后，加入氯磺酰异氰酸酯(7.49g，52.8mmole)。立即将氯化氢放出。混合物搅拌、回流15分种，然后冷却到室温。把水(50ml)加入到此冷却的混合物中(开始先将一些氯化氢放出)且搅拌此混合物1.5小时。形成的固相通过过滤和干燥来收集(4.10g)。滤液用乙酸乙酯(100ml)来萃取，得到萃取物用盐水(2×100ml)洗涤并干燥(MgSO4)。在减压下蒸发此萃取物得到4.16g的固体。此固体通过溶解在乙腈(200ml)中重结晶随后在减压下浓缩此溶液至75ml。滤出已分离的少量不定形物质，滤液在减压下漂白、浓缩到大约50ml体积，然后加晶种。滤出干燥分离的暗红色晶体(3.0g;38%)。得到的产物与例Ⅰ相同。
例三2-羟基吲哚-1-甲酰胺把氯磺酰基异氰酸酯(15.6g，0.11mol)加入到含有2-羟基吲哚(13.3g，0.1mol)的甲苯(150mol)淤浆中，且将此反应混合物在蒸汽浴上加热10分种(清晰的溶液大约在3分种内形成随后几乎立即形成沉淀物)。然后在冰浴中冷却30分种，把固相滤出，在空气中干燥。
把象这样得到的氯代亚磺酰氨基中间体加到乙酸与水(240mol)混合比为2∶1的溶液中，得到的淤浆在蒸汽浴上加热10分种。将其在冰浴中冷却，滤掉白色不合格固体并在空气中干燥。母液浓缩至膏状，将其过滤得到1.2g产物。收集起来的固体大约250ml的乙醇中重结晶;收率＝11.48g(65%)。与例一得到的产物相同。
例四6-氟-5-甲基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺如同例二步骤，用6-氟-5-甲基-2-羟基吲哚(1.0g，6.0mmole)、氯磺酰基异氰酸酯(103g，73mmole)。甲苯(30ml)制备题目化合物。水(5ml)用于水解步骤。产率为0.58g46%。熔点为200-203℃。
分析计算对C10H9N2O2FC，57.69;H，4.36;N，13.46实施值C，57.02;H，4.41;N，12.85氯代亚磺酰胺基中间体试样在水解前除去，在经过质谱分析后得到精确质量测定C10H8N2O4SCI307.9848例五-十三取代-2-羟基吲哚-1-甲酰胺根据例三步骤由适当的取代-2-羟基吲哚制备下列化合物。(见表Ⅰ)例十四5，6-亚甲二氧基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺用5、6-亚甲二氧基-2-羟基吲哚与氯磺酰异氰酸酯反应制备5、6-亚甲二氧基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，随后使用例三的步骤水解。从乙酸中重结晶后，产品在237-238℃(分解)熔化。
例十五通过适当的2-羟基吲哚与氯磺酰异氰酸酯反应，接着用例3方法水解就制备出下列的三环化合物
X和Y＊4-CH2-CH2-CH2-55-CH2-CH2-CH2-66-CH2-CH2-CH2-CH2-75-CH＝CH-CH＝CH-65-O-CH2-CH2-65-CH2-CH2-O-65-S-CH2-CH2-65-O-CH＝CH-65-S-CH＝CH-65-CH＝CH-S-6＊在这个系列中，分子式左边的数字指出分子式的这端连接到2-羟基吲哚环的位置，右边的数字指出分子式的另一端连接在2-羟基吲哚环上的位置。
例十六6-甲硫基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺把氯磺酰基异氰酸酯(5.66g，0.4mole)于5℃-10℃。加入到6-甲硫基-2-羟基吲哚溶入乙腈(60ml)的淤浆中，一搅拌反应混合物1小时。然后把水(100ml)加入到上述的混合液中并很好地搅拌10分种。这个水溶液用乙酸乙酯(600ml)萃取，依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、在减压下蒸发得到灰色固体，此固体用乙腈重结晶。产率＝3.0g。从母液中又得二次产物0.71g。总产率＝3.71g(50.6%);熔点为176°-179℃。
例十七5、6-二甲氧基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺紧接例十六的步骤，从5、6-二甲氧苓-2-羟基吲哚(8.0g、0.042mole)，氯磺酰基异氰酸酯(7.08g，0.05mole)和乙腈(75ml)制备出标题化合物。经过乙酸乙酯萃取物的蒸发得到的粗产物用乙腈/乙酸(1∶1)再结晶。产率＝6.02g，(60%)熔点206.5°-209℃。
相同地，由5、6-亚甲氧基-2-羟基吲哚制备5、6-亚甲氧基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺。
例十八6-三氟甲基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺把氯磺基异氰酸酯(6.65g0.047mole)加入到含有6-三氟甲基-2-羟基吲哚(9.0g0.04mole)的乙腈(80ml)的淤浆中，并且将此混合物搅拌45分钟。然后加入水(100ml)，搅拌1小时。滤掉形成的沉淀物，由乙腈重结晶得到0.92g的题目产物。用乙酸乙酯(300ml)从反应混合物的水溶液中萃取滤液，随后在MgSO4上干燥萃取物，然后在减压下蒸发，用乙腈重结晶又得到2.2g产物。
通过收集从乙腈重结晶来的母液又回收产品(1.85g)，在减压下浓缩回收此附加产物总产率＝4.97g(51%)浓点207.5°-210°。
例十九-二十四使用适当的取代2-羟基吲哚，重复例十八的步骤得到下列化合物。(见表Ⅱ)
例二十五3-(2-呋喃甲酰)-6-氟化-2-羟基吲哚-1-甲酰胺大体上遵循例十八的步骤，用3-(2-呋喃甲酰)-6-氟代-2-羟基吲哚(0.30g，1.2mmole)、氯磺酰异氰酸酯(0.20g，1.4mmole)乙腈(15ml)，和水(10ml)可制得题目产物，产率＝0.060g，17%，熔点＝231-235℃。
例二十六取代2-羟基吲哚-1-氯代氨磺酰继例十六的步骤，用适当的取代-2-羟基吲哚作为反应剂。在水解步骤之前，如果有固体出现，则用过滤回收中间体氯磺基衍生物;如果没有沉淀生成，则用蒸发，由小体积的反应混合物中回收。把如此得到的中间体试样进行精确质量测定(见表Ⅲ)。
a＝甲苯作溶剂例二十七6-苯基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺把含有4.5g(21.5mmole)6-苯基-2-羟基吲哚的100ml甲苯和25ml四氢呋喃混合物加入到2.2ml(25.8mmole)的氯磺酰异氰酸酯中，同时搅拌，并恒温5℃。在0°-5℃时连续搅拌1小时，然后加入100ml的水。用过滤方法回收固相并将其加到40ml的冰醋酸和80ml水的混合液中。所得混合物在100℃时加热1小时，冷却、过滤。干燥残余物得到3.1g的标题化合物，熔点为188-189℃。
例二十八5-苯甲苯酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺把10.1g(42mmole)的5-苯甲酰基-2-羟基吲哚，4.4(51mmole)的氯磺酰异氰酸酯和300ml的四氢呋喃混合物在室温下搅拌6小时。然后在真空下用蒸发去掉溶剂。把残余物加到150冰。醋酸和300ml水的混合物中，所得混合物在回流下加热2小时。冷却此反应混合物，用倾析法去掉上层清液。剩下的粘合残余物在乙腈中研制得到固体，过滤固体并在1∶1的N-丙醇与乙腈中重结晶回收。这样得到4.1g固体的标题化合物，熔点210-211℃。
例二十九5-乙酰-2-羟基吲哚和5-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚与氯磺基异氰酸酯反应，随后用含水乙酸水解，基本上根据例二十八的步骤得到下列化合物5-乙酰-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，产率34%，熔点225℃(有分解)(由CH3CN)和5-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，产率51%，熔点200℃(分解)(从CH3OH/CH3CN)。
例三十3-(2-噻吩甲酰)-5-氯-2-羟基吲哚-甲酰胺把0.52ml5.9mmole)的氯磺酰异氰酸酯加入到含有1.5g(5.4mmole)的3-(2-噻吩甲酰)-5-氯-2-羟基吲哚的15ml干乙腈的搅拌过的淤浆中，在室温下搅拌反应混合物2小时，取出少量样品，过滤、在真空中蒸发，得到少量的N-氯磺酰基-3-(2-噻吩甲酰)-5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，其熔点为169℃。把30ml水搅拌下缓慢加入剩余的反应混合物中，且连续搅拌1小时。然后把反应混合物倒入含有冰块的50mlN盐酸中，得到混合物搅拌20分种。过滤，并分别用水和二异丙基醚洗所得黄色固体，在冰醋酸中重结晶回收黄色固体200mg，此固体为第一次收获的题目化合物，其熔点为213-215℃。已经回收了一次的母液又沉淀出黄的固体，此固体经过过滤回收得到470mg第二次收获的标题化合物，并将其在冰醋酸中重结晶，与第一次收获产物合起来用冰醋酸再重结晶。这就得到了280mg的标题化合物。其熔点为232-234℃(附表Ⅰ、Ⅱ在21页22页上)制备一5-氯-2-羟基吲哚把40ml(0.826mol)的水合肼加入到含有100g(0.55mol)5-氯靛红搅拌过的淤浆930ml乙醇中，结果形成红色溶液。此溶液在回流下加热3.5小时，在此时间内出现沉淀。搅拌此反应混合物一整夜，过滤回收沉淀物得到5-氯-3-亚联氨基-2-羟吲哚的黄色固体，在真空干燥箱中干燥。干燥后固体重105.4g。
然后把干燥的固体于10分种内分批添加到含125.1g的乙醇钠
的900ml无水乙醇溶液中，得到的溶液在回流下加热10分种，在真空中浓缩成胶质固体，将此胶质固体溶入400ml水中，把这样得到的水溶液用活性炭脱色，然后倒入含有冰块的1升水和180ml浓盐酸混合物中，褐色固体沉淀下来，过滤回收，用水充分洗涤。将此固体干燥然后用乙醚洗涤。最后，用乙醇重结晶得到48.9g的标题化合物，其熔点193-195℃(此时分解)。
用类似的方法，用水合肼和乙醇钠在乙醇在乙醇中依次处理5-甲基靛红，使其转变成5-甲基-2-羟基吲哚。产物熔点为173-174℃。
制备二4、5-二甲基-2-羟基吲哚和5、6-二甲基-2-羟基吲哚用“有机合成”第一卷327页描述的方法，用水合氯醛与羟(基)胺反应将3、4-二甲基苯胺转化成3、4-二甲基肟基乙酰苯胺，根据Baker et al.，Journal of organic chemistry，17，149(1952)的办法，用硫酸环化3、4-二甲基-N-肟基乙酰苯胺，得到4、5-二甲基靛红(熔点225-226℃)和5、6-二甲基靛红(熔点217-218℃)。
实质上，按照制备一的步骤，经过水合肼及乙醇中的乙醇钠处理4、5-二甲基靛红被转化成4、5-二甲基-2-羟基吲哚，其熔点为245.5至247.5℃。
同样，按照制备一的步骤，经过水合肼及乙醇中的乙醇钠处理，5、6-二甲基靛红被转变成5、6-二甲基-2-羟基吲哚，其熔点为196.5-198℃。
制备三4-氯-2-羟基吲哚和6-氯-2-羟基吲哚A肟基-3-氯代乙酰苯胺把419g(2.96mol)硫酸钠在加入含有113.23(0.686mol)搅拌过的水合氯醛的2升水的溶液中，随后加入由89.25g(0.70mol)3-氯代苯胺62ml浓盐酸和500ml水制成的溶液。形成了稠密沉淀物。然后把反应混合物在搅拌下加入到含有155g(2.23mol)羟胺的500ml水溶液中。连续搅拌并使反应混合物慢慢加热维持在60至75℃之间，大约需6小时，在此时间内为便于搅拌再加1升水。冷却反应混合物，过滤回收沉淀物。湿的固体干燥后得到136.1g肟基-3-氯代乙酰苯胺。
B、4-氯靛红和6-氯靛红把136g的肟基-3-氯代乙酰苯胺在搅拌下加入到已预热为70℃的775ml浓硫酸中，加入的速率要使反应介质温度维持在75℃到85℃之间。当所有固体加完时，加热反应混合物到90℃再维持30分种。然后冷却反应混合物(在搅拌下)，缓慢地倒入大约2升的冰中。为维持温度低于室温可再加入一些冰。一种橙红色沉淀物生成，过滤回收此沉淀物，用水洗涤并干燥。用2升水将生成固体制成浆状，并将其倒入大约700ml的3N氢氧化钠中。过滤此溶液，用浓盐酸将溶液PH值调到8，此时，加入由80份水和20份浓盐酸组成的混合物120ml。沉淀出的固体过滤回收，用水洗涤干燥得到50g的粗4-氯靛红。把已回收的4-氯靛红的滤液进一步用浓盐酸酸化到PH值为0，于是形成了进一步的沉淀。过滤回收，水洗，干燥，得到43g的6-氯靛红。
将粗的4-氯靛红用乙酸重结晶得到43.3g的物质，熔点为258-259℃。
将粗的6-氯靛红用乙酸重结晶得到36.2g熔点为261-262℃的物质。
C、4-氯-2-羟基吲哚把17.3ml的水合肼加入到含有43.3g4-氯靛红的350ml搅拌过的乙醇淤浆中，然后在回流下如热反应混合物2小时。冷却反应混合物，过滤回收沉淀物得到43.5g4-氯-3-亚联氨基-2-羟基。熔点235-236℃。
把43.5g的4-氯-3-亚联氨基-2-羟基吲哚分批加到搅拌过的含有22g钠的450ml无水酒精溶液中，生成的溶液在回流下加热30分种。将已冷却的溶液浓缩呈胶状，将其溶入400ml的水中用活性炭脱色。把生成的溶液倒入1升水和45ml浓盐酸的混合物中。过滤已形成的沉淀物，干燥，用乙醇重结晶，得到22.4g的4-氯-2-羟基吲哚。熔点为216-218℃(有分解)。
D、6-氯-2-羟基吲哚上面的C大体相似，36.2g的6-氯靛红与水合肼反应，接着与含有乙醇钠的乙醇反应，得到了14.2g的6-氯-2-羟基吲哚，其熔点为196-198℃。
制备四5，6-二氟-2-羟基吲哚和制备3中A、B部分方式相似，用水合氯醛及羟胺与3，4-二氟苯胺反应，然后用硫酸环化，得到5，6-二氟靛红。按制备一的方式，用水合肼与5，6-二氟靛红反应，再加入含有甲醇钠的甲醇，得到标题化合物，其熔点187-190℃。
制备五5-氟-2-羟基吲哚把含有10.8g(0.1mol)叔丁基次氯酸盐的25ml二氯甲烷一滴滴地加到搅拌过的含有11.1g(0.1mol)4-氟代苯胺的200ml二氯甲烷中，维持-60到-65℃。在-60℃到-65℃下连续搅拌10分种，然后将其加入到含13.4g(0.1mol)乙基2-(甲硫基)乙酸酯的25ml二氯甲烷中。在-60℃连续搅拌1小时，然后在-60到-65℃一滴滴地加入含11.1g(0.11mol)三乙胺的25ml二氯甲烷。撤去冷却浴，当反应混合物升温至室温度时，加入100ml水，分离各相，用氯化钠饱和水溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物溶于350ml的二乙醚中，在在二乙醚中已加入40ml的2N盐酸。此混合物在室温下搅拌一夜分离各相，用水洗涤乙醚相，接着再用饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)乙醚相，在真空中蒸发得到17g的橙棕色固体并在异丙醚中研制。用乙醇重结晶此固体，得到5.58g的5-氟-3-甲硫基-2-羟基吲哚，熔点151.5-152.5℃。
分析C9H8ONFSC，54.80;H，4.09;N，7.10%实测C，54.74;H，4.11;N，7.11%把上面的5-氟-3-甲硫基-2-羟基吲哚(986mg，5.0mmol)加到含有2茶匙阮内镍的50ml无水乙醇中。然后回流，加热此反应混合物2小时。倾析去掉催化剂，用无水乙醇洗涤。在真空中蒸发此归并在一起的乙醇溶液，残余物溶入二氯甲烷中。干燥(Na2SO4)此二氯甲烷溶液，在真空中蒸发得到475mg的5-氟-2-羟基吲哚，熔点121-134℃。
用相似的方法，使4-三氟甲基苯胺与叔丁基次氯酸盐，乙基2-(甲硫基)乙酸酯和三乙胺反应，再加上用阮内镍还原3-硫甲基-5-三氟甲基-2-羟基吲哚，得到5-三氟甲基-2-羟基吲哚，熔点189.5-190.5℃。
制备六6-氟-5-甲基-2-羟基吲哚加热11.62g(57.6mmol)N(2-氯乙酰)-3-氟-4-甲基苯胺和30.6g(229.5mmol)无水氯化镁的紧密混合物到210-220℃。4小时后，冷却此反应混合物，然后加入到100ml1N盐酸和50ml冰中。褐色固体形成，过滤收集，用无水乙醇重结晶。得到三个物质，依次重为4.49g，2.28g和1.0g。前两个物质包含有(4-氟-5-甲基和6-氟-5-甲基-2羟基吲哚)异构体混合物。重1.0g的物质进一步用水重结晶，得到280mg标题化合物，熔点168.5-171℃。
制备七6-苯基-2-羟基吲哚把50ml二甲基亚砜加入到3.46g(0.072mole)氢化钠中，随后将含有8.2ml(0.072mole)丙二酸二甲酯的10ml二甲基亚砜逐滴加入，并同时搅拌。在加完上述溶液后，持续搅拌1小时，然后，加入溶有10g(0.036mol)4-溴-3-硝基二苯基的50ml二甲基亚砜，反应混合物加热到100℃，1小时，冷却，倒入含有5g氯化铵的冰-水混合物中。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。在真空中蒸发得到一种油，在硅胶上色谱分离，用乙醇重结晶得到6g二甲基2-(3-硝基-4-联苯基)-丙二酸，熔点82-83℃。
把一份(5克)上面得到的硝基化合物，在50ml四氢呋喃和10ml甲醇混合物液中，用氢在铂催化剂上还原，大约5Kg/cm2压力下，得到相应的胺。后一化合物在乙醇中回流16小时，然后用溶剂蒸发回收产品且从甲醇中重结晶得到1.1g的乙基6-苯基-2-羟基吲哚-1-一甲酰胺，熔点115-117℃。
把上面的醋酸乙酯(1.0g)和100ml6N盐酸在回流下加热3小时，且在室温下放置3天。过滤回收固体，干燥，得到700mg6-苯基-2-羟基吲哚，熔点175-176℃。
制备八5-乙酰基-2-羟基吲哚把27g(0.202mole)的氯化铝加入到95ml二硫化碳中，然后逐滴添加含有3ml(0.042mole)乙酰氯的5ml二硫化碳溶液同时搅拌。持续搅拌5分种，然后加入4.4g(0.033mole)的2-羟基吲哚，所得混合物在回流下加热4小时，冷却。用倾析法去掉二硫化碳，残余物在水中研制，过滤回收。干燥后，得到3.2g标题化合物，熔点225-227℃。
2-羟基吲哚在氯化铝存在下与苯甲酰氯和2-噻吩甲酰氯反应，大体上按照上述步骤可得到下列化合物5-苯甲酰基-2-羟基吲哚，熔点203-205℃(从CH3OH)和5-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚，熔点211-213℃(从CH3CN)。
制备九通过溴化2-羟基吲哚可制备5-溴-2-羟基吲哚。进一步看Beckett et al的Tetrahedron，24，6093(1968)和Sumpter et al，的Journal of the American Chemical Society，67，1656(1945)。
根据制备一的方法，用5-正丁基靛红与水合肼反应接着再与含有甲醇钠的乙醇反应可制备5-正丁基-2-羟基吲哚。根据制备三A和B部分的方法，用水合氯醛和羟胺处理4-正-丁基苯胺，然后再用硫酸环化可制备5-正丁基靛红。
用标准方法(碳酸钾和乙基碘溶于丙酮中)将3-羟基-6-硝基-甲苯转换成3-乙氧基-6-硝基-甲，再用Beckett et al，在Tetrabedron，24，6093(1968)描述的将3-甲氧基-6-硝基甲苯转化成5-甲氧基-2-羟基吲哚的方法可将3-乙氧基-6-硝基甲苯转换成5-乙氧基-2-羟基吲哚。用同样方法可制备5-正丁氧基-2-羟基吲哚，只是用乙基碘代替正丁基碘。
用Walker在Journal of the American Chemical Society 77，3844(1955)所描述的方法可制备5、6-二甲氧-2-羟基吲哚。
用在美国专利NO.3，882，236中所描绘方法可制备7-氯-2-羟基吲哚。
用美国专利NO.4，006，161中所描述方法可制备4-甲硫基-2-羟基吲哚和6-甲硫基-2-羟基吲哚。用相同方法可制备5-正丁基硫基-2-羟基吲哚，除了用4-丁基硫代苯胺代替3-甲基硫代苯胺外。
用MCEVOY et al，在Journal of Organic Chemistry38，3350(1973)中所述方法可制备5、6-亚甲二氧基-2-羟基吲哚。类似方法可制备5、6-亚乙二氧基-2-羟基吲哚。
根据Protiva et al，在Colleition of czechoslovakian Chemical Communications 44，2108(1979)和美国专利号NO.4，160，032中所述方法可制备6-氟-2-羟基吲哚。
按照Simet在Journal of Organic Chemistry 28，3580(1963)中所述方法可制备6-三氟甲基-2-羟基吲哚。
根据Wieland et al，在Chemische Berichte 96，253(1963)中所述方法可制备6-甲氧基-2-羟基吲哚。
用Sumpter et al在Journal of the American Chemical Society 67，499(1945)中所述方法可制备5-硝基-2-羟基吲哚。
根据制备一的方法，用5-环丙基靛红和5-环庚基靛红，分别地与水合肼反应，再跟着与在乙醇中的甲醇钠反应可制备5-环丙基-2-羟基吲哚和5-环庚基-2-羟基吲哚。
根据制备三的A和B部分，用4-环丙基苯胺和4-环庚基苯胺分别用水合氯醛和羟胺处理，随后用硫酸环化可制备5-环丙基靛红和5-环庚基靛红。
制备十5-氨基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，在含有5.0g的5-硝基-2-羟基吲哚-1-一甲酰胺的110ml的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.5g10%的钯碳催化剂，得混合物在初氢压为5kg/cm2下振动直到不再吸收氢气，过滤除掉催化剂，用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取过滤。真空中蒸发并干燥(MgSO4)萃取液得到固化的黑色油状物。在水中研磨后固化。获得黄色固体的标题产物3.0g。其熔点189-191℃。
制备十一3-(2-糠酰)-2-羟基吲哚室湿下，把13.3g(0.10mole)的2-羟基吲哚加到5.5g(0.24mol)钠的150ml搅拌过的乙醇溶液中，产生的淤浆被冷却至冰浴温度，然后在10-15分种期间内，逐滴加入15.7g(0.12mol)的2-糠酰氯化物。撤掉冰浴，另加100ml乙醇，反应混合物加热回流7小时。把反应混合物静置一夜，然后将固体滤出。固体被加入400ml水中，得到的混合物用浓盐酸酸化。用冰冷却混合物，并通过过滤收集固体。固体剩余物在150ml乙酸中重结晶，得到8.3g的黄色晶体，其熔点是209℃至210℃。(分解)分析计算组C13H9O3NC68.72，H3.99，N6.17%。
实测值C68.25，H4.05，N6.20%
应用上面的方法，用适当的酰基氯与2-羟基吲哚反应，得到下面附加产物3-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚，其熔点为189-190℃，产率17%;
3-(2-〔2-噻吩基〕乙酰基)-2-羟基吲哚，其熔点为191-192.5℃，产率38%;
3-(2-苯氧基乙酰基)-2-羟基吲哚，其熔点为135-136℃，产率42%。
制备十二3-(3-糠酰)-2-羟基吲哚把13.3g(0.10mole)的2-羟基吲哚加入到搅拌过的2.8g(0.12mole)钠的乙醇溶液中，再加入16.8g的3-糠酸乙酯。混合物加热回流47小时，冷却，在真空中蒸发除去溶剂。残余物在200ml乙醚中研磨，过滤出固体，排放滤液。滤液在真空中蒸发，残余物在异丙醇中研磨，通过过滤回收。固体悬浮于250ml水中，然后用浓盐酸酸化。搅拌此混合物、过滤，得到固体。最后得到的固体先在乙酸中重结晶，然后在乙腈中重结晶，得到705mg的标题化合物，其熔点185-186℃。
分析理论值对C13H9O3NC.68.72 H.3.99 N.6.17%实测值C.68.72 H.4.14 N.6.14%制备十三5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺把搅拌过的21.1g(0.1mole)的5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰氨和26.9g(0.22mole)的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶淤浆加到200ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并冷却至冰浴温度，然后，逐滴加入溶有16.1g(0.11mole)的2-噻吩甲酰氯化物的50ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液。连续搅拌约30分种，然后反应混合物倒入1升水和75ml盐酸(3N)配成的混合物。产生的混合物在冰浴中冷却，然后过滤收集固体。固体在1800ml乙酸中重结晶，得到26.6g标题化合物它是松散的黄色结晶体，其熔点为230℃(分解)。
从类似实验中得到标题化合物的样品，给出如下元素分析结果分析理论值对C14H9CLN2O3SC52.42H28.3N8.74%实测值C52.22H2.81N8.53%
制备十五5-氯-3-乙酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺把搅拌过的842mg(4.0mmole)的5-氯-2-羟基-1-甲酰胺和溶有1.08g(8.8mmole)的4(N，N-二甲基氨基)吡啶的15mlN，N-二甲基酰胺冷却至冰浴温度，然后，逐滴加入溶有449mg(4.4mmole)乙酸酐的5ml，N，N-二甲基甲酰胺溶液。连续搅拌约30分钟，然后在反应混合物中倒入75m的水和3ml3N盐酸的混合液。产生的混合液在冰浴中冷却，并用过滤回收固体。固体在乙酸中重结晶，得到600mg的浅桃红色的松散晶体，其熔点237.5℃(同时分解)。
分析理论值C11H9CLN2O3C.52.29H.3.59N.11.69%实验值C.52.08H.3.63N.11.04%
权利要求
1.一种制备下列化合物的方法，
式中X是氢、氟、氯、溴、1-4碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、三氟甲基、1-4个碳原子的烷基亚硫酰基、1-4个碳原子的烷基磺酰基、硝基、苯基、2-4个碳原子的链烷醇基、苯甲酰基、噻吩甲酰、2-4个碳原子的链酰氨基、苯甲酰氨基和每一个烷基具有1-3个碳原子的N，N-二烷基氨磺酰；Y是氢、氟、氯、溴、1-4个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基或三氟甲基；或当X和Y同时取代时是一个4，5-、5，6-、6，7-亚甲二氧基团或4，5-、5，6-、6，7-亚乙二氧基。或者当X和Y同时取代时并与相邻碳原子相连时，形成一个二价基团Z，此处，Z从下列基团选择
这里，W是氧或硫；并且R是氢或-CO-R1，其中R1是1-6个碳原子的烷基，3-7个碳原子的环烷基、4-7个碳原子的环链烯基、苯基、取代苯基、烷基中有1-3个碳原子的苯烷基、苯烷基(烷基中有1-3个碳)、(取代苯基)烷基，式中烷基有1-3个碳、苯氧烷基(烷基中有1-3个碳)，(取代苯氧基)烷基，式中烷基有1-3个碳，烷基中有1-3个碳原子的硫代苯氧基烷基、苯基萘、二环[2、2、1]庚烷-2-基、二环[2、2、1]-庚-5-烯-2-基和-(CH2)n-Q-R0。其中，上述取代苯基、上述(取代苯基)烷基和上述的(取代苯氧基)烷基的取代基从下列基团中选择氟原子、氯原子、溴原子、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或三氟甲基；n是0，1或2；Q是从下列一组化合物中选择得来的化合物衍生出的二价基呋喃、硫代苯、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、1，2，3-硫代二唑，1，3，4-硫代二唑、1，2，5-硫代二唑、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、吡啶、嘧啶、吡嗪，苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩；R0是氢原子或有1-3个碳原子的烷基，本方法包括下式化合物的水解
2.按照权利要求
1的方法，式中X和Y分别是氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、硝基或三氟甲基、或当X和Y同时取代时是一个。4，5-、5，6-、6、7-亚甲二氧基;且R是氢或-CO-R1，式中R1是1-6个碳原子烷基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、被取代的苯基、烷基中具有1-3个碳原子的苯烷基、苯氧烷基(烷基中有1-3个碳原子)，(取代苯氧基)烷基，式中烷基有1-3个碳、呋喃基、噻吩基、烷基上具有1-3个碳原子的烷基呋喃基、烷基具有1-3个碳原子的烷基噻吩基、所说烷基有1-3个碳原子的呋喃基烷基、噻吩基烷基(烷基具有1-3个碳原子)或双环〔2，2，1〕庚烷-2-基;其中，上述的取代苯基和上述的取代苯氧基的取代基从下列基团中选择氟原子、氯原子、溴原子、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基。
3.按照权利要求
1或权利要求
2的方法，其特征在于实质上只用水进行水解。
4.按照权利要求
1或权利要求
2的方法，其特征在于用无机酸或有机酸水溶液进行水解。
5.按照权利要求
4的方法，其特征在于所说的无机酸或有机酸是从盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、柠檬酸和苯甲酸中选择。
6.按照权利要求
4或权利要求
5的方法，其特征在于所说的无机酸或有机酸，在浓度为1摩尔至6摩尔范围内被使用。
7.根据权利要求
1权利要求
6的任一方法，其特征在于X是氢、5-氯、5-氟和5-三氟甲基;Y是氢、6-氯、6-氟或6-三氟甲基;且R是氢。
8.根据权利要求
7的方法，其特征在于X是5-氯且Y是氢。
9.根据权利要求
1权利要求
6的任一方法，其特征在于X是氢、5-氯、5-氟或5-三氟甲基;Y是氢、6-氯、6-氟或6-三氟甲基;并且R是-CO-R1，式中R1是苯甲基、2-呋喃、2-噻吩基、(2-呋喃基)甲基或(2-噻吩基)甲基。
10.根据权利要求
9的方法，其特征在于X是5-氯，Y是氢，且R是2-噻吩基。
专利摘要
制备2—羟基吲哚—1—甲酰胺的方法。用2—羟基吲哚和氯磺基异氰酸酯反应，生成新的N—氯磺酰—2—羟基吲哚—1—甲酰胺，然后将其水解为2—羟基吲哚—1—甲酰胺。制备出的2—羟基吲哚—1—甲酰胺作为止痛剂和消炎剂中间产物。
文档编号C07D409/00GK85101029SQ85101029
公开日1987年1月24日 申请日期1985年4月1日
发明者克劳夫特 申请人:美国辉瑞有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan