专利名称：(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲苯氧茚基)乙酸和2-2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸和2-(2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸及其酯，制备这些化合物的方法，和作为粘液调节剂、抗hyschaemic剂的相应治疗用途。
众所周知，由于来自病理条件下氧气中的自由基和氧化代谢物而引起的损伤将影响到各类器官，包括呼吸系统、大脑、心脏、造成发炎、血小板聚集、瘤、心收缩及大脑坏死等疾病。
特别是对呼吸系统，氧自由基作用使α-1-蛋白酶抑制剂失活，从而促使肺气肿和炎症的加大。
对于中枢神精系统，氧自由基是继大脑hyschaemia之后发生于再充满时组织损伤的一个重要介体。
至于心收缩hyschaemia氧自由基在hyschaemia和hyschaemia后的再充满时都可引起心脏损伤。
具有抗氧化和自由基净化活性的物质，由于能中和氧化学反应代谢物，可以用于治疗试剂来治疗肺气肿和粘液膜发痰等呼吸系统病症，还用于脑和心(血管)
塞的救治。
本发明说明书和权利要求书所合成出的一些物质令人惊奇地具有溶粘蛋白和粘液调节的能力。
本发明涉及具有下述分子式(Ⅰ)的抗氧化物质，或其在医药上适宜的盐
其中R是-氢-酰基、直链或支链的，碳原子数为1～7，特别是乙酰基，丙酰基、丁酰基、异丁酰基;
-二元羧酸的单酰基，特别是琥珀酸单酰基;
-低级烷基，特别是甲基和乙基;
R1是-氢-碳原子是1～20的直链或支链烷基，特别是甲基、乙基、异丁基、辛基、十八烷基，-如下的烷基醚类型
其中n和n1为0～6，R2为低级烷基;
-如下类型的烷基胺
R2其中n为0～6，R2同前，R3，R4为低级烷基，特别是烷基胺基基团可为二甲基乙基胺。
-如下类型的N-烷基杂环
其中X为CH2，S，O，NR2;
R2意义同前，n为1～6，n3，n4为1～3;特别是N-烷基杂环可为N-乙基吗啉基或N-乙基-N′-甲基哌嗪基;
制备上述新化合物的方法是本发明的一个目的(
图1)。这些化合物按照一般合成方案进行合成，起始反应物为2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯乙醛(制备按K.OKamoto等、Chem.Pharm.Bull.1982，30(8)，2797)，通过两个步骤获得(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸，从后一步骤，采用酰化和酚式羟基的烷基化及适当试剂的羧基的酯化，可获得本发明描述的所有产品。
按Wittig反应第一步是在2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯乙醛和乙氧羰亚甲基三苯基正膦(Carboethoxymethylentriphenylphosphorane)之间进行缩合，将两种化合物在搅拌下溶于适当的有机溶剂，然后将溶液沸腾进行回流保持足够长的时间。蒸发掉溶剂，即获得反式-4-(2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基氧茚基)-2-丁烯酸乙酯，再用合适的溶剂进行结晶，后者溶于一种有机溶剂如丙酮，用KOH或NaOH对其进行过饱和处理。在有连二硫酸钠或其它适当还原剂存在下而防止导致产生的氢醌氧化为醌，然后用足够长的时间对反应混合物进行回流。因而形成的氢醌环直接成为(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸，用有机溶剂进行萃取分离，接着用NaHCO3溶液再萃取并酸化后者。获得的产品真空过滤和结晶。
(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸被酰化为酚式羟基，在氮气氛下将它溶于足够量的有机碱如吡啶，可力丁，甲苯胺，向其中加入酸酐或酰卤等酰化剂，反应混合物用水稀释，然后用有机试剂在酸化后进行萃取处理，同样的酚式羟基的烷基化是在丙酮溶液中以K2CO3或Na2CO3作碱和烷基卤素来进行的。
(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸的5-酰基和5-烷基衍生物的酯化通过氢卤酸来完成。为得到后者，酸分散于苯中并加入乙二酰卤，搅拌下保持溶液在一适当的温度下(一般为50℃)，很快去除溶剂，用甲苯洗涤残留物，不经纯化直接使用卤化物，进行后续反应，再进行酯化反应，该过程通过加醇于卤化物中，有吡啶或其它有机碱存在下，在非质子传递有机溶液四氢呋喃中进行，最后产品的分离和纯化取决于用于酯化反应的醇的性质。
一般有机溶剂进行一次萃取和一次结晶即足够了。在有些情形，还需要使用色谱技术。最后，也可以用一种醚溶液或含有适宜的重氮烷烃的其它有机溶剂中与(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸直接反应来进行酯化。一旦用乙酸溶剂将过量的醚等破坏掉，通过简单地蒸发溶液并施以色谱技术纯化即可获得预期的产品。
本发明也涉及到分子式(Ⅰ)的物质作溶粘蛋白-粘液调节剂和消炎药物。
表Ⅰ给出该化合物的粘膜分泌(mucoproduction)作用影响的例子(RS)-2-(2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸(IRFI016)，(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸(IRFI005)和(RS)-2-(2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸乙酯(IRFI034)。
表Ⅱ给出了化合物IRFI016对兔子粘膜分泌的影响。
表Ⅲ给出了化合物IRFI016的消炎活性。
表Ⅰ老鼠的粘膜分泌方法如Grazianietcoll所述(IlFarmacoEd.Pr.36，167，1981)，做适宜的改进。
用雄性albine鼠(charles河)其重量为22-24克。
评估了红酚的剂量，即以支气管清洗液进行腹膜内的注射，与所处理动物获得的值进行比较。
药物进行口服试验(用胃探针)作为比较药物，这里选择的有些溶粘蛋白/粘液调节剂已众所周知且用于人体治疗。
表Ⅰ口服(n＝10)物质 DE50mg/kg 安全限度95%IRFI016151.697112.602-190.692IRFI00561.8853.534-70.232IRFI03444.47739.182-49.821THIOPRONINE155.75134.389-176.518BROMEXINE177.06170.872-183.252表Ⅱ兔子粘膜分泌按Scurietcoll.(Boll.Chim.Farm.119181，1980)所述方法进行。
使用雄性HY兔子(Charles河)，重3～3.5克，药物通过静脉(耳静脉)用药，在药物处理前(基部的)后保持收集气管一支气管粘液4小时。
作为对比药物也选用了一些已知的溶粘蛋白/粘液调节剂且已用于人体治疗。
表Ⅱ口服物质DE50mg/Kg安全限度IRFI00512.4438.827-16.060IRFI01610.5478.723-12.372N-乙酰基巯基17.27916.990-17.568丙氨酸(N-ACETYLCYSTEINE)BROMEXINE8.3958.301-8.490SOBREROLE7.5417.520-7.563表Ⅲ消炎活性使用WinteretColl.的方法(J.Pharmacol.Expl.The.141，369，1963)。
用雄性Wistar鼠(charles河)，重120～130克。
研究了药剂对角叉苷欠足底浮肿的影响作用。(0.05ml的1%角叉苷的蒸馏水悬浮液)药剂进行口服试验(使用胃探针)
表Ⅲ口服(n＝5)物质剂量mg/Kg浮肿体积(ml)VAR%X+ES对照/0.332+0.45/IREI0162000.158+0.38-52IRFI0161000.202+0.43-39对照/0.310+0.05PHENYLBUTAZONE1000.140+0.02-58因此，按照本发明，分子式(Ⅰ)的化合物可被用作粘液调节剂药物来处理以分泌物的组成和数量增加为特征的所有呼吸系统疾病(支气管炎和细支细管炎，慢性支气管炎，细支气管炎和气喘和肺气肿综合症，急性和慢性气管炎和咽炎，鼻炎以及呼吸道粘液膜炎症的结瘢)。
分子式Ⅰ的化合物作治疗用时可通过口服，典型地为不经肠道的吸入，或直肠打入与含无毒性传统的药物eccipient。这里所用的术语“不经肠道的”包括皮下的，静脉内的，肌肉内的，胸骨内的注射或输液。
包含活性物的药物组合物适于口服形式如制成药片，水剂或油悬浮液，分散的粉末或颗粒，硬或软的胶囊，糖浆或酏剂，用于口服使用的组合物可包含一种或多种具有甜味、赋色、增香且防腐的试剂使药物美观可口。
口服配方包括药片，其活性药剂与无毒、医药上认可的eccipient混合，其中eccipient可以是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠，粒化剂或分解剂如麦淀粉或藻酸等，粘合剂如淀粉、胶冻，以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石等。
药片可以不涂层或者用已知的技术进行涂层，以延缓分解和可放漫在胃肠道中的吸收从而延迟作用和增长寿命。
水溶液一般包含混合有适当eccipient的活性主组分。eccipient可以是悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，还可是分散剂或增湿剂。可以包括一种或多种防腐剂如乙基或正丙基邻羟基苯甲酸盐，一种或多种赋色剂，一种或多种赋香剂，一种或多种甜味剂。
油性悬浮液可由活性主成份在植物油或矿物油中悬浮来制得。可以包含甜味剂和赋香剂使之更可口。
分散的粒末或颗粒通过添加含有活性主成份的水可制成水悬浮液，其中混合有分散剂或增湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂。
本发明的药物组合物也可形成水/油乳化液。油相可以用植物油或矿物油代替。乳化剂可以是天然橡胶，如阿拉伯胶，或天然磷脂，例如卵磷脂，天然或合成脂肪酸酯。
糖浆和酏剂中还含有甘油，山梨醇，蔗糖等甜味剂。药物组合物可以是水或油的无菌注射悬浮液。悬浮液可按现有技术使用分散剂或增湿剂和已知的悬浮剂来形成。无菌的注射制品可以是无菌的溶液或以无毒溶剂或适于不经肠道运用的稀释剂制得的可注射悬浮液。
分子式Ⅰ的化合物制成栓剂由直肠施用。这些组分可以通过将混合活性主成分与适当的刺激性eccipient混合制得其中eccipient在标准温度时为固体，但在直肠温度下则为液体;因而在直肠内熔化而释放出药剂。聚乙二醇和可可油适于此目的。
对乳油的典型应用，药膏、胶冻、溶液、悬浮液或其它适当的含熔粘蛋白的配方均可制备。以下实例是对本发明的说明，但并不仅限于此。
实施例1a)反式-4-(2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯基)-2-丁烯酸乙酯2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯乙醛溶液(69.1克，按K.OKamoto等Chem.Pharm.Bull.1982，30，(8)2797进行制备)，肉桂氧基羰亚甲基三苯基正膦(145.2克)在二氧杂环己烷(5.0升)中回流16小时。真空蒸发混合物，残留物用乙醇结晶，获得69.2克的白色结晶固体。熔点128～30℃，IR(KBr)1750(CH3COOAr)1724cm-1(COOC2H5);1H-NMR(COCl3)7.2÷6.7(1H，m)，5.8÷5.4(1H，m)，4.15(2H，q)，3.5÷3.3(2H，m)，2.3(3H，s)，2.27(3H，s)，2.02(3H，s)，2.00(6H，s)，1.2(3H，t)对C19H24O6(平均分子量M.W.348.39)元素分析
C%H%O%计算66.096.8227.08实验66.176.8626.79b)(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸(IRFI005)反式-4-(2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯基)-2-丁烯酸乙酯(69.2克)，Na2S2O4(210克)，丙酮(850毫升)，10%KOH(3.35升)混合回流4小时，冷却后，用乙酸乙酯酸化并萃取溶液，然后有机相用水洗涤两次，用5%NaHCO3再萃取，水相被酸化，沉淀物真空过滤，干燥、用苯结晶。
获得35.5克产品，熔点(M.P)＝173～4℃。
IR(KBr)3427cm-1(OH)，1709cm-1(COOH).
1H-NMR(DMSO-α6)12.2(1H，sb)，7.4(1H，sb)5.35÷4.85(1H，m)，3.55÷2.55(4H，m)，2.05(6H，s)，2.00(3H，s).
对C13H16O4(M.W＝236.27)元素分析C%H%O%计算66.096.8227.08实验66.176.8626.79实施例2(RS)-2-(2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸(IRFI016)
(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸(见实施例1)(3.5克)在15.8毫升的吡啶和9.5毫升的乙酐的溶液在氮气氛下搅拌4小时，添加冰(40克)和6NHCl至PH为2，然后用氯伤萃取。
有机相干燥并真空蒸发。残留物用苯结晶，获得3.5克的白色结晶体。熔点(M.P)＝165～6℃;IR(KBr)1749cm-1(CH3COOAr)，1706cm-1(COOH);1H-NMR(CDCl3)10.4(1H，s)，5.35÷4.85(1H，m)，3.55÷2.55(4H，m)，2.30(3H，s)，2.05(3H，s)，2.00(6H，s);
对C15H18O5(M，W＝278.30)元素分析C%H%计算64.746.52实验64.746.54实施例3丙酸、5-(2，3-二氢-2-(RS)-羧甲基-4，6，7-三甲基氧茚基)酯。
(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸(0.5克)(见实施例1)的吡啶溶液(2.3毫升)中添加丙酸酐(1.8毫升)在惰性气氛下搅拌2小时。溶液中添加冰(5克)和6NHCl至PH为2;从而沉淀出白色结晶。产品经真空过滤、干燥、用苯/正庚烷结晶。获得0.4克的白色结晶体，熔点(M.P)＝148～50℃;IR(KBr)1746(EtCOOAr)，1710cm-1(COOH)，1H-HNR(CDCl3)11.0(1H，sb)，5.35÷4.85(1H，m)，3.35÷2.55(6H，m)，2.0(3H，s)，1.9(6H，s)，1.2(3H，t，J＝14Hz)对C16H20O5(M.W＝292.33)元素分析C%H%计算65.746.89实验66.016.83实施例4琥珀酸，5-(2，3-二氢-2-(RS)-羧甲基-4，6，7-三甲基氧茚基)单酯。
(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸(1.0克)(见实施例1)，琥珀酸酐(2.5克)和吡啶(12毫升)的混合物在惰性气氛下100℃搅拌4小时。获得的溶液冷却后添加H2O(20毫升)和6NHCl至PH为2，然后用氯仿萃取。有机相经真空蒸发，残留物用苯结晶，获得0.8克的白色结晶固体，熔点(M.P)＝186～8℃;
IR(KBr)1744(RCOOAr)，1708cm-1(COOH).1H-NMR(CO3OD)5.35÷4.90(1H，m)，3.4÷2.5(8H，m)2.05(3H，s)，1.95(6H，s)对C17H20O7(M.W＝336.34)元素分析C%H%计算60.715.99实验60.875.92
实施例5(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸甲酯。
在二乙醚(15毫升)中，(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸(1.4克)(见实施例1)的悬浮液，保持混合物温度5℃，滴加偶氮甲烷的醚溶液(制备如Org.Synth.Coll.VolⅡ，166)直到物质完全溶解(约需要20毫升)。过量的偶氮甲烷用丙酸破坏，溶液过滤，滤液干燥，残留物用柱色谱纯化。获得1.4克白色结晶体。熔点(M.P)＝108～10℃。
IR(KBr)3428(OH)，1730cm-1(COOMe)H-NMR(COCl3)6.5(1H，sb)，5.30÷4.75(1H，m)，3.65(3H，s)，3.35÷2.55(4H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)对C14H18O4(M.W＝250.29)元素分析C%H%计算67.187.25实验67.047.26实施例6琥珀酸，5-(2，3-二氢-2-(RS)-(甲酯基)甲基-4，6，7-三甲基氧茚基单酯(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸甲酯(0.25克)(见实施例5)和琥珀酸酐(0.20克)在吡啶(1.5毫升)中的混合物在惰性气氛下于100℃放置5小时，获得的溶液经冷却后添加2NHCl至PH为2，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤2次，然后干燥，真空蒸发。粗残留物用苯结晶。获得0.26克白色结晶体。熔点(M.P＝154～6℃)IR(KBr)1741(COOAr)1731(COOMe)，1694cm-1(COOH);1H-NMR(COCl3);10.5(1H，sb)，5.35÷4.85(1H，m)，3.7(3H，s)，3.4÷2.6(8H，m)，2.05(3H，s)，1.95(6H，s)对C18H22O7(M.W＝350.37)元素分析C%H%计算61.716.33实验61.706.36实施例7(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸甲酯。
(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸和甲酯(0.25克)(见实施例5)的丙酮(2毫升)溶液中添加无水碳酸钾(0.15克)和碘化甲烷(0.1毫升)。混合物回流24小时，冷却后，滤去未反应的碳酸钾，滤液真空浓缩，残留物通过柱色谱(SiO2)，获得60毫克白色晶体。熔点(M.P)＝44～6℃，IR(KBr)1740cm-1(COOMe);1H-NMR(COCl3)5.35÷4.85(1H，m)，3.75(3H，s)，3.65(3H，s)，3.4÷2.5(4H，m)，2.15(6H，s)，2.05(3H，s)。
对C15H20O4(M.W＝264.32)元素分析C%H%计算68.167.63实验67.927.58实施例8a)(RS)-2-(2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酰氯在(RS)-2-(2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸(4.4克)(见实施例2)的苯(36毫升)悬浮液中滴加乙二酰氯(7毫升)，时间超过30秒，获得的溶液搅拌下于50℃保持15秒。冷却后，溶液真空蒸发，残留物用甲苯洗涤二次。获得4.69克该产品，不经纯化用于后续反应。IR(KBr)1804cm-1(COCl)。
b)(RS)-2-(2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸，乙酯(IRFI034)在(RS)-2-(2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酰氯(1.0克)的无水四氢呋喃(4毫升)溶液中加入吡啶(0.4毫升)，无水二醇(0.3毫升)，混合物在室温下搅拌1小时，悬浮液被真空蒸发，加入H2O和乙酸乙酯。有机相经干燥，真空蒸发，残留物用柱色谱(SiO2)纯化，获得0.75克白色晶体。熔点(M.P＝76～77.5℃)IR(KBr)1755(CH3COOAr)，1725(COOC2H5)，1H-NMR(COCl3)5.35÷4.85(1H，m)，4.2(2H，q)3.55÷2.55(4H，m)，2.3(3H，s)，2.05(3H，s)，2.00(6H，s)，1.25(3H，t)对C17H22O5(M.W＝306.36)元素分析C%H%计算66.657.24实验66.407.36实施例9(RS)-2-(2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸，异丁酯操作过程与例8相同。产品经柱色谱(SiO2)纯化。得到0.3克的白色晶体。熔点(M.P)＝44.5-45.5℃，IR(KBr)1761(CH3COOAr)，1736Cm-1(COOR);1H-NMR(COCl3)5.35÷4.85(1H，m)，3.9(2H，d，J＝12Hz)，3.45÷2.65(5H，m)，2.3(3H，s)，2.05(3H，s)，2.00(6H，s)，0.9(6H，d，J＝12Hz)。
对C19H26O5(M.W＝334.41)元素分析C%H%计算68.247.84实验68.597.85实施例10(RS)-2-(2，3-二氢-5-乙酰氧基-三甲基氧茚基)乙酸，正辛酯。
该操作过程同例8。产品用柱色谱(SiO2)纯化得0.35克白色晶体。熔点(M.P)＝42.5～43.5℃;IR(KBr)1762(CH3COOAr)，1757cm-1(COOR);1H-NMR(COCl3)5.35÷4.85(1H，m)，4.1(2H，t)，3.55÷2.65(4H，m)，2.3(3H，s)，2.05(3H，s)，2.00(6H，s)，1.6÷1.1(12H，m)，0.85(3H，m)。
对C23H24O5(M.W＝390.52)元素分析C%H%计算70.748.77实验70.368.76实施例11(RS)-2-(2，3-二氢-5-乙酰氧基-三甲基氧茚基)乙酸，正十八烷基酯。
该操作过程同例8。产品用柱色谱(SiO2)纯化。得0.3克白色晶体。熔点(M.P)＝58～58.5℃，IR(KBr)1746(CH3COOAr)，1723cm-1(COOR)，1H-NMR(COCl3)5.35÷4.85(1H，m)，4.1(2H，t)，3.35÷2.65(4H，m)，2.3(3H，s)，2.05(3H，s)，1.95(6H，s)，1.5÷1.2(32H，m)，0.8(3H，m)。
对C33H54O5(M.W＝530.79)元素分析C%H%计算74.6710.25实验74.6210.24
实施例12(RS)-2-(2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸，2-二甲氨基乙基酯，氯水合物。
在(RS)-2-(2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-四甲基氧茚基)乙酰氯(见实施例8)(0.3克)的无水四氢呋喃(1毫升)溶液中加入N，N-二甲基乙醇胺(0.09毫升)，反应混合物搅拌1小时，获得的沉淀物真空过滤，用二乙醚洗涤，干燥，用乙酸乙酯结晶。获得0.25克白色结晶。熔点(M.P)＝166～8℃IR(KBr)2650(NH)，1752(CH3COOAr)，1742cm-1(COOR);1H-NMR(CO3OD)5.4∶4.8(1H，m)，4.5∶4.3(2H，m)，3.65∶2.75(6H，m)2.9(6H，s)2.3(3H，s)，2.05(3H，s)1.95(6H，s)对C19H28ClNO5(M.W＝385.89)元素分析C%H%N%计算59.47.313.63实验58.937.383.60实施例13(RS)-2-(2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸，2-(4-吗啉基)乙基酯的氢氯酸盐。
在(RS)-2-(2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酰氯(3.4克)(见实施例8)的无水四氢呋喃溶液(10毫升)中加入4-(2-羟乙基)吗啉(1.3毫升)，1小时后，所得沉淀物真空过滤，产品纯化采用二乙醚的氯水合溶液萃取，用5%碳酸氢钠调节PH至7进行萃取。
干燥萃取液，经真空浓缩，并且用HCl饱和了的二乙醚处理。
沉淀物真空过滤，干燥，用乙酸乙酯和甲醇的混合物进行重结晶，得到2.8克白色晶体。熔点(M.P)＝161～3℃，IR(KBr)2556，2455(NH)，1753(CH3COOAr)1738cm-1(COOR);1H-NMR(CO3OD)4.8∶5.4(1H，m)，4.6∶4.35(2H，t)，4.15∶3.75(4H，t)，3.6∶2.6(10H，m)，2.3(3H，s)，2.05(3H，s)，1.95(6H，s)。
对C21H30ClNO6(M.W＝427.92)元素分析C%H%N%计算58.947.073.27实验
权利要求
1.一种分子式如(Ⅰ)的化合物或其医药上可接受的盐
其中R是-氢；-酰基，或为直链或为支链的，碳原子可为1～7不同，特别是乙酰基，丙酰基、丁酰基，异丁酰基；-二元羧酸的单酰基，特别是琥珀酸单酰基；-低级烷基，特别是甲基和乙基；R1是-碳原子1～20的直链或支链烷基，特别是甲基、乙基、异丁基、辛基、十八烷基；-如下类型的烷基醚
其中n，n1为0～6，R2为低级烷基；-如下类型的烷基二醚-(CH2)n-O-(CH2)n1-O-(CH2)n2-CH3其中n1，n为1～6，n2为0～6。-如下类型的烷基胺
其中n为0～6，R2同前，R3，R4为低级烷基，特别是氨基基团可为二甲基乙基氨基，-如下类型的N-烷基杂环
其中X为CH2，S，O，NR2R2意义同前，n为1～6n3，n4为1～3。特别是N-烷基杂环可以是N-乙基吗啉基或N-乙基-N′-甲基哌嗪基；
2.一种制备如分子式(Ⅰ)的化合物的方法，按照合成图，2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲基苯乙醛作起始产品与羰乙氧基亚甲基三苯基正膦在二氧杂环己烷中反应，生成反式-4-(2，5-二乙酰氧基-3，4，6-三甲苯基)-2-丁烯酸乙酯。后者用碱性氢氧化物溶液如KOH和连二亚硫酸钠处理，制得(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基乙酸(如分子式Ⅰ的化合物，其中R＝R1＝H)。
3.一种制备分子式Ⅰ的化合物的方法，其特征在于R为酰基，R1为氢，用酸酐和有机碱酰化(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基乙酸制得。
4.一种制备分子式Ⅰ的化合物的方法，其特征在于R为氢，R1为甲基或乙基，包括用重氮甲烷或重氮乙烷来酯化(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基乙酸进行制备。
5.一种制备(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基乙酸的卤化物的方法，其特征在于权利要求3的化合物在惰性溶剂如苯、甲苯或二甲苯中用乙二酰卤化物处理。
6.一种制备(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基乙酸的酯的方法，其特征在于权利要求5的氢卤酸用R1OH处理，其中R1具有权利要求1中的意义，在四氢呋喃、二乙醚或二氢杂环己烷等惰性溶剂中，且存在接受体如吡啶或三乙胺时进行。
7.一种制备(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基乙酸甲酯或乙酯的方法(分子式Ⅰ的化合物中R是烷基、R1为甲基或乙基)，其特征在于，在惰性溶剂如丙酮中且存在酸接受体如碳酸钠或碳酸钾时用卤代烷对权利要求4的甲酯或乙酯进行处理。
8.具有抗炎症(基本净化剂)，溶粘蛋白的，以及粘液调节活性的医药用组合物，其特征在于含有如权利要求1的化合物作为活性药物。
全文摘要
本发明涉及(RS)-2-(2，3-二氢-5-羟基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸和2-(2，3-二氢-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基氧茚基)乙酸及其酯，它们的制备方法和相应在治疗用途上作为粘液调节剂和抗hyschaemic剂。
文档编号A61K31/34GK1042354SQ89107028
公开日1990年5月23日 申请日期1989年8月1日 优先权日1988年8月1日
发明者布鲁法尼·马里奥, 塞卡埃里·斯台法诺, 吉安尼蒂·帕特里加, 派萨诺·阿哥尼赛, 苏里·罗莫洛, 扎拿莱拉·瑟吉奥 申请人:弗斯卡玛生物工业化学药物合股公司