专利名称：具有抗癌作用的新型药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及具有抗癌作用的新型药物制剂及其制备方法，具体地说，本发明涉及以生药为主要成分的具有抗癌作用的新型药物制剂及其制备方法。
白头翁(Pursatilla Koreana Nakai;一名白头翁日本翁草Pursatilla Cerunua桃红色翁草P.davurica;西译翁草P.ratensis)为已知物质，自生于南朝鲜及世界各地，它的根在中药中作为消炎、水簾及止血药用于治疗痢疾，并且据查明其中含有银莲花素及原白头翁素和皂草苷等，而银莲花素和原白头翁素具有下结构
银链花素的前体物质为原白头翁素，二者均溶于水、醇、氯仿和二氯乙烷。威灵仙(Clematidis Radix)也含有银莲花素、银莲花脑、皂草苷等，在中药中作为痛症剂、利尿剂和通经剂使用。已知榆皮(Ulmaceae属的树皮)含有粘液和单宁，没有发现含有其他成分，在中药中作为缓和剂和粘着药使用。杏仁(Armeniacae Semen)含有扁桃苷、脂肪油、苦杏仁酶等，作为镇咳剂、软膏基剂或注射药用溶剂使用。人参在东方自古以来被称为灵药，最近据报告它具有制癌效果，已知人参含有人参皂草苷，粘油，falcarinol panaxy、β-sistonterol。已知甘草(Glycyrrhiza uralensis fischer et de candolle)含有甘草甜、甘草根亭、甘草定(licorcidin)、甘草根糖苷等，并且是广泛用于镇咳、去痰、发汗、胃炎等的生药。
本发明人经过长期研究发现白头翁和/或威灵仙的根具有卓越的抗癌效果这样的出乎意料的事实，由此完成了本发明。因此本发明目的在于提供一类药物制剂及其制造方法，所说的药物制剂中含有白头翁粉末、威灵仙粉末或其混合物或提取物，或者向其中加入药学补助成分(例如，赋形剂，抗氧化剂，保存剂，助溶剂，崩解剂，润滑剂，粘合剂，溶剂等)制成锭剂、胶囊、注射剂、软膏、糖浆剂和其他能给药的剂型。
本发明人发现了一个令人意外的事实，即将白头翁和/或威灵仙作为主剂，如果何其中加入由榆皮、杏仁、人参和甘草中选出的一种以上生药粉末，白头翁根和/或威灵仙根的抗癌效果有极明显的提高。因此，本发明的另一目的在于提供以白头翁和/或威灵仙的根作为主剂，在其中加入以由榆皮、杏仁、人参和甘草中选出的一种以上生药材作为补助剂制成的药物制剂及其制备方法。
本发明中使用的生药量以干药粉量计为白头翁0-10重量份，威灵仙0-10重量份(但是，二者不能同时为零)，人参0-5重量份，甘草0-5重量份，榆皮0-5重量份和杏仁0-3重量份，以及相当于这些量的提取物。上述各成分也可以加入通常使用量的由生药许用的通常的赋形剂，抗氧化剂，保存剂，助溶剂，崩解剂，润滑剂，粘合剂和溶剂中选出的一种以上补助剂。
本发明中使用的各种生药，既可以使用干燥后直接制成的细粉，也可使用在水、低级醇、氯仿、二氯甲烷和其他能溶解该有效成分的溶剂中于0℃至所用溶剂沸点之间的温度下浸出30分钟到24小时后，使溶剂挥发得到的提取物，而且也可以将这种提取物溶解于水、醇或其混合溶剂中使用。
在以水作溶剂的情况下，提取后也可以不经蒸发水制备提取物操作直接作为药物制剂使用。提取这些有效成分时，既可以分别提取各种生药，也可以将两种以上生药混合一同提取提取物。这样制成细粉的生药和提取物可以与下列补助剂结合使用作为赋形剂的乳糖、各种淀粉、白糖、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸钙、硅酸铝、硫酸钙、碳酸钙等无机盐;作为粘合剂的砂糖、葡萄糖、淀粉、明胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯树胶、黄蓍胶、乙基纤维素、藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、取乙烯吡咯烷酮、溶性纤维素;作为崩解剂的淀粉、羧甲基纤维素、甲基纤维素、结晶纤维素;作为润滑剂的硬脂酸镁、硬脂酸钙;作为保湿剂的甘油、丙二醇、山梨糖醇;作为保存剂的苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯苄烷铵之类的阳离子表面活性剂、氯丁醇、脱水乙酸钠、硫酸多粘菌素B;作为助溶剂的水溶性醇及衍生物、各种表面活性剂;作为抗氧化剂的亚硫酸钠、雕白粉、抗坏血酸;作为等渗剂的氯化钠，石旋糖;作为无痛化剂的苄基醇、氯丁醇;作为软膏基剂的凡士林、液体石蜡、聚乙烯复合软膏、聚硅氧烷类、猪脂、各种植物油、蜡、精制羊毛脂等。
本发明的药物制剂，含有相当于干燥一天的0.5-10g白头翁和/或威灵仙粉末或其提取物的药物制剂一天投与1-10次。
以下通过实施例详细说明本发明的方法。
实施例1将干燥的白头翁4g，干燥的榆皮2g，干燥的人参2g和干燥的甘草1g精细粉碎混匀后，每1.5g密装于用乙烯树脂涂覆的纸袋中。
实施例2将干燥的白头翁4g、干燥威灵仙2g、人参2g和甘草2g制成细粉并均匀混合后，每1.5g密装在用乙烯树脂涂覆的纸袋中。
实施例3在约60℃下使粉末状白头翁6.26g在90ml精制水中加热搅拌约60分钟。将得到的混合物在3500转/分的离心分离器中分离约30分钟，再将得到的分离液(约50ml)在低于60℃的低温无菌箱中过滤后，在无菌状态下，加入氯化钠，制成等渗液后，再用细菌过滤器过滤后，在无菌状态下，每2.5ml液体密装于3ml的针药管中，制成注射剂。
实施例4将粉末状的白头翁4g，干燥的榆皮2g，干燥的人参2g和干燥甘草1g在90ml精制水中于约80℃下搅拌60分钟。同时补充蒸发量的精制水。将混合物在室温下冷却，将混合物用3500转/分的离心分离器中分离约30分钟，得到约46ml的清液。向其中加入氯化钠调节成等渗液后，在低温无菌箱中按常法过滤后，再用细菌过滤器过滤，在无菌状态下装入2ml的针药管中保存于电冰箱中。
实施例5将粉末状的白头翁62.6g，人参31.3g、甘草10g放入900ml的精制水中，于约60℃下抽提60分钟，同时补充蒸发量的精制水。将得到的提取液过滤后，将滤液浓缩，得到约26.4g提取物。
实施例6将粉末状干燥威灵仙6g、人参3.13g、杏仁2g和甘草1g加入到90ml40%乙醇中，在约40℃下搅拌抽提120分钟。将混合物用3500转/分的离心分离器分离得到约40ml的提取液，将其浓缩得到约2.5g提取物。
实施例7将下列溶液用常规方法装入2ml针药管中后，进行灭菌。
实施例5中得到的提取物 130mg偏亚硫酸氢钠 3.0mg对羟基苯甲酸甲酯 0.8mg对羟基苯甲酸丙酯 0.1mg加生理食盐水 2ml实施例8将下列各成分用常规方法制成相当270mg的锭剂。
实施例5中得到的提取物 200mg结晶纤维素 50mg羟丙基纤维 17mg硬脂酸镁 3mg实施例9用常规方法制备含有下列成分的胶囊制剂。
实施例5中得到的提取物 200mg滑石 10mg胶体二氧化硅 5mg乳糖 85mg实施例10实施例5中得到的提取物 1000mg砂糖 2000mg对羟基苯甲酸甲酯 20mg对羟基苯甲酸丙酯 5mg甘油 20mg糖精钠 10mg橙香 (适量)用常规方法加入精制水制成100ml的口服液。
实施例11实施例6中得到的提取物 1.5mg黄蓍胶 1mg甘油 2ml精制水 适量总量 50ml将上述成分搅拌后，于室温下放置24小时，得到擦剂。
实施例1(急性毒性实验)实验动物体重为20-25g的dd小鼠。
实施方法将在实施例3中制备的药剂经口、皮下注射和静脉注射给药。观察给药72小时后动物是否死亡。结果示于表Ⅰ中。
实施例2(急性毒性实验)实验动物体重为120-130g的Sprague Dawley大白鼠。
实验方法将在实施例3中制备的药剂经口、皮下注射、和静脉注射给药。观察给药72小时后动物是否死亡。结果示表示Ⅱ中表Ⅰ本发明组合物对小鼠的急性毒性
表Ⅱ本发明组合物对大白鼠的急性毒性
试验例3(对Sarcoma180的抗癌效果)实验动物体重为20-25g的dd小鼠(雄性)。
实验方法向实验动物注射Sarcoma180癌细胞5×10个。7天后每隔5天皮下注射一次0.3ml实施例3的药剂。30天后杀死动物取出癌组织称量重量。附带地从外观上观察本发明的组合物给药后第10天和第20天癌组织的大小。各实验组使用5-10个动物。实验结果示于表Ⅲ和表Ⅳ中。
表Ⅲ给小鼠皮下注射本发明组合物对Sarcoma 180的抗癌效果
试验例4(志愿者人体给药实验)对象徐玄锡(当时18岁)(忠南扶系郡南面马清里)病名颈部淋巴腺癌诊断1973年7月18日，忠南医大附属医院。
给药期间1973年9月20-1974年3月5日。
实施例4的制剂1日一次，一次2ml肌肉注射一个月，其后一日注射两次，给药后2个月第10天发现癌组织消失，之后继续给药3个月零5天。治疗三年后，忠南医大附属医院判定痊愈。
试验例5(志愿者人体给药实验)对象李根培(当时66岁)(庆兆义城郡丹福面定安3洞793号)病名肺癌诊断1987.9.29，(启明大附属东山医院)。
给药期间1988.4.8-1988.11.23(7个月零15天)。
用实施例7的注射剂1日一次肌肉注射。1988年12月5日判定癌细胞消失(启明大学东山医院)。
图1为本发明的制剂给药前的X-射线照片。
图2为给药3个月后的X-射线照片。
图3为治疗结束后的X-射线照片。
从上述照片可以看出来发明的制剂对肺癌有优异的治疗效果。
试验例6(志愿者人体给药实验)对象林庐赞(当时63岁)(忠北清川郡南伊面石管193号)病名扩散胃癌诊断1988.3.15(忠南大学医科大学附属医院)。
给药期间1988.4.8-1989.4.30(12个月22天)。
用实施例3的注射剂1日一次肌肉注射、血管注射和口服2.2ml，给药1个月后见效约20%。给药3个月时，见效30%。到给药5个月末，不见好转也不见恶化。从5个月起增加内服药的给药量，注射量同前，到6个月迅速治愈80%，到9个月时恢复正常。10个月以后只1日一次静脉注射给药。1989，3.25日判定痊愈(大田中央X-射线科)。
试验例7(志愿者人体给药)对象金德相(当时46岁)(釜山市东来区社稷2洞90-20号)。
病名扩散胃癌诊断1988年3月8日(釜山仁济大学医院)给药期间1988年4月3日-1989年2月3日(10个月)。
从1988年3月3日起用实施例7的注射剂1日一次肌肉注射，同时少量口服给药20天起肌肉注射改为血管注射。给药3个月见效60%。给药5个月见效80%。5个月后增加内服剂用量，8个月给药后全部症状恢复正常。注射给药9个月，之后的1个月只服用内服剂。
以上实验可以证明本发明的药物制剂具有卓越的抗癌效果。
权利要求
1.一种抗癌制剂，该制剂是将0-10重量份白头翁和0-10重量份威灵仙(但是，二成分不同时为零)制成的粉末，或向其中中加入由常用的赋形剂，抗氧化剂、保存剂、助溶剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和溶剂中选出的一种以上添加剂制成的。
2.一种抗癌制剂，该制剂是通过将0-10重量份白头翁、0-10重量份威灵仙(但是，二成分不同时为零)制成粉末，向其中加入作为补助生药的人参0-5重量份、甘草0-5重量份、榆皮0-5重量份、杏仁0-3重量份后制成的粉末，或向其中加入由常用的赋形剂、抗氧化剂、保存剂、助溶剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和溶剂中选出的一种以上添加剂制成的。
3.一种抗癌制剂，该制剂是通过将从0-10重量份的白头翁和0-10重量份的威灵仙(但是，二成分不同时为零)提取的提取液，或者是从这些提取液中提出提取物，再向其中加入由常用的赋形剂、抗氧化剂、保存剂、助溶剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和溶和溶剂中选出的一种以上添加剂制成的。
4.一种抗癌制剂，该制剂是通过首先将白头翁(0-10重量份)、威灵仙(0-10重量份)(但是，二成分不同时为零)和作为补助成分的人参(0-5重量份)、甘草(0-5重量份)榆皮(0-5重量份)、杏仁(0-3重量份)加入到溶剂中，进行提取，直接得到的提取液，或者从这些提取液提出提取物，再向其中加入由常用的赋形剂、抗氧化剂、保存剂、助溶剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、溶剂中选出的一种以上添加剂制成的。
5.如权利要求3或4所述的抗癌制剂，其中所用的溶剂选自水、醇、卤代烃及其混合物。
6.如权利要求1-4中任何一项所述的抗癌制剂，其中该制的剂型选自散剂、锭剂、胶囊、糖浆剂、悬浮剂、丸剂、软膏剂和坐剂。
7.如权利要求3或4所述的抗癌制剂，其中该制剂的剂型选自注射剂、散剂、锭剂、胶囊、糖浆剂、悬浮剂、丸剂、软膏剂和坐剂中。
全文摘要
具有卓越抗癌作用的新型药物组合物，其中含有白头翁(Pursatilla Radix)和/或威灵仙(ClematidisRadix)，以及由榆皮(Ulmaceae Species的树皮)、杏仁、人参和甘草中选出的一种以上选择性成分和一种以上常用的药物赋形剂。
文档编号A61K36/00GK1049973SQ9010746
公开日1991年3月20日 申请日期1990年9月4日 优先权日1989年9月4日
发明者金松培 申请人:金松培