专利名称：白内障治疗剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新型药剂，包括(+)-(2S，3S)-3[(s)-3-甲基-1-(3-甲基丁基氨基甲酰基)-丁基氨基甲酰基]-2-环氧基羧酸(下面称其为E-64C)、它的盐(下面称其E-64C盐)或其乙基酯(下面称其为E-64d)，本发明还涉及该药剂用于治疗和预防白内障及其制备方法。
白内障是由于各种因素使得晶状体变混浊的一种眼病，这是由于晶状体混浊而引起挑散射的结果，使之在局部出现视觉障碍，因为该光散射导致无能力在视网膜上形成正常的图象。
按其病因，白内障可分为下列几类先天性白内障、老年性白内障、并发性白内障、创伤性白内障、糖尿病性白内障、及其它等等，除此之外，已知的还有放射性的白内障和玻璃工人的白内障等，所有这些构成了严重眼病，随之这些眼病发生的同时又由于晶状体的混浊而引起视力不降。
目前已采用各种药剂例如antiquinods(例如，pirenoxine)、包括谷胱甘肽合成物(例如，半胱氨酸)的药剂、具有SH基的药剂(例如，tiopronin)、醛糖还原酶抑制剂(例如，tolrestat)或其它类似物的投药方式进行治疗白内障。然而，这些药剂的投药治疗是不完全令人满意的，其部分原因是由于晶状体的新陈代谢极慢。因此，目前白内障的治疗方法仍限于外科手术这一种方法。外科手术治疗方法可以采用眼球内混浊度的迁移，或从眼球内摘除整个晶状体。这两种方法对于角膜的切口和缝合中的患者是难以承担的，并且，即使采用现代技术中的外科手术技术进行操作也难以避免晶状体的切口创伤。
尽管白内障的起因还不清楚，但是，结晶蛋白质的氧化、分解和凝集作用被认为是与该病症有关的，并且在出现混浊的晶状体中已观察到钙的增加量[Invest.Ophthalmol.，Vol.13，204-209(1974)]。
曾有报导，作为肝素(Calpin)，存在于被钙活化的晶状体中的半胱氨酸蛋白酶，的抑制剂的反式-环氧丁二酰基-亮氨酰基酰胺-(4-胍基)丁烷，可以防止培养的大鼠晶状体的亚硒酸盐白内障模型和糖尿病白内障模型中晶状体的混浊[AtarashiiGanka，Vol.6，1573-1576(1989)]由于E-64在白内障治疗中效果极微，所以它仍然没有实际的用途。
也有报导，E-64C，半胱氨酸蛋酶合成物的抑制剂，它的盐和E-64d在治疗因急性外伤引起的急性中枢神经系统创伤和/或大脑和脊髓中的循环障碍是有效的，这是基于它的半胱氨酸蛋白酶的抑制作用(日本的未审查公开专利255423号/1987)。
鉴于上述情况，本发明者们，在为寻求治疗和防止白内障的高效药剂及该药剂的制备方法方面进行精深的研究，并发现E-64C、E-64C盐和E-64d在白内障的治疗和预防方面，惊人地显示出了一种极突出优良的效果，并确立一种为治疗和防止白内障的药剂的制备方法，该方法包括将所说的化合物作为活性组分。本发明者们还发现，在PH在3-7的范围内，E-64C，E-64C盐和E-64d能够很容易地透过角膜并显现出药理学上的活性，并发现该E-64d在该PH范围内非常稳定，基于该研究结果完成了本发明。
因此，本发明是关于
1、一种治疗和防止白内障的药剂，该药剂包括至少一种选自E-64C、E-64C盐和E-64d的化合物，并且最好其PH在3-7的范围内(下面对该治疗和防止白内障的药剂称做白内障治疗剂);
2、一种治疗和防止白内障的方法，该方法包括有效量的至少一种选自E-64C、E-64C盐和E-64d的化合物的投药(下面对该治疗和防止白内障的方法叫做白内障治疗法);
3、至少一种选自E-64C、E-64C盐和E-64d的化合物对于制备白内障治疗剂的用途4、滴眼液形式的白内障治疗剂的制备方法，包括调节含水溶剂的PH，致使最终制剂的PH在至少一种选自E-64C、E-64C盐和E-64d的化合物与含水溶剂混合之前或之后均在3-7的范围内;和5、含所说化合物含水液体的制备方法，包括调节含水溶剂的PH，致使最终含水液体的PH在至少一种选自E-64C、E-64C盐和E-64d的化合物与含水溶剂混合之前或之后均在3-7的范围内。
图1(a)，(b)是展示E-64C通过对大鼠腹膜内投药和E-64d通过滴注法对于大鼠的半乳糖白内障的影响的示意图。
图2是展示E-64C和E-64d对培养的大鼠晶状体的钙离子载体诱发的白内障的抑制效果与对比组中晶状体混浊的抑制效果的关系的图形。
E-64C和E-64d由下列通过所示
当式中的R是氢时，通式所示的化合物为E-64C化合物，而当式中R是乙基时，则通式所示的化合物为E-64d化合物。
E-64C盐的盐，在医药上可接受的条件下对其没有特殊的限制，并且作为其具体实例有由碱金属例如钠或钾形成的盐、由碱土金属例如钙或钡形成的盐、由碱式氨基酸例如赖氨酸或精氨酸形成的盐、或由胺例如二甲基胺或三乙基胺形成的盐。
E-64C、E-64盐C和E-64d可以通过，例如，US4382889号专利披露的方法很容易生产出来。
用于本发明的E-64C、E-64c盐和E64D对于晶状体混浊具有极好的抑制效果，这一点可以由下面所述的试验例给以证明，并且可以被用作治疗和防止白内障的有效的药物。
当E-64c、E-64c盐和E-64d被用作白内障治疗剂时，它们可以被配治成粉末、颗粒、片剂、胶囊、注射液、滴眼液或眼药膏，最好为滴眼液、眼药膏和注射液。这些制剂可以口服或肠道外投药。
本发明的制剂可以通过使至少一种选自E-64C、E-64C盐E-64d的化合物(下面也简称做化合物)与主剂相混合而进行制备。
这里的主剂包括药理学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂等性质上已知的材料。
对于滴眼液主剂的实例包括水性溶剂如无菌净化水、生理盐水、和缓冲剂。
对于眼药膏主剂的优选实例包括凡士林、塑性基料、液体石蜡、聚乙二醇、和羧甲基纤维素。
在滴眼液和眼药膏的情况下，优选E-64d作为活性组分，因为该化合物能够很容易地透过角膜并迅速地在眼睛中由酶分解成E-64C、(一种其活性化合物)，以便显示所需要的治疗和预防效果。
本发明滴眼液的PH值通常为3-7，优选4-6，较优选为4.5-5.5。PH值小于3时，会在眼的目镜组织中发生各种障碍等副作用，并且该化合物也变为不稳定，当PH值大于7时，该化合物成为所不希望的不稳定物。
E-64C、E-64C盐和E-64d可以溶于或悬浮于主剂水性溶剂中。
适合滴眼液中添加的添加剂有以下各具体实例缓冲剂包括，例如，磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、和氨基酸。优选的缓冲是在PH值范围在2-9之内有缓冲能力的那些缓冲剂。
等渗剂包括，例如，山梨(糖)醇、葡萄糖和甘露(糖)醇等糖类，甘油、聚乙二醇和丙二醇等多羟基醇类，以及氯化钠等盐类。
保存剂(防腐剂)包括，例如，氯化苯甲烃铵，氯化苯齐松(抗菌药)、对-羟基苯甲酸盐如对-羟基苯甲酸甲酯和对-羟基苯甲酸乙酯、苄基醇、苯乙基醇、山梨糖酸及其盐、乙基汞硫代水杨酸钠、和氯代丁醇。
增稠剂包括，例如，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和羧甲基纤维素及其盐。
助溶剂(稳定剂)包括，例如，环糊精和聚乙烯基吡咯烷酮等水可溶的聚合物以及多乙氧基醚等表面活性剂。
螯合剂包括，例如，乙二胺四乙酸钠、柠檬酸钠和缩聚磷酸钠。
悬浮剂包括，例如，多乙氧基醚等表面活性剂，以及钠甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和甲基纤维素等水可溶的聚合物。
滴眼液可以通过下列步骤进行制备使水性溶剂等主剂、上述各种添加剂、和至少一种选自E-64C、E-64C盐和E-64d的化合物按适当的顺序进行混合，然后在适当的阶段将混合物的PH调至3-7，接着按适当的阶段进行消毒。
按惯用方法进行消毒，这些方法包括，例如，采用过滤消毒、高压蒸汽消毒和蒸汽流消毒。优选的方法是通过采用0.22μm膜过滤器的过滤法进行消毒。
化合物溶解在其中的滴眼液最好通过下列步骤进行制备将各种添加剂和至少一种选自E-64C、E-64C盐和E-64d的活性组分化合物按适当的顺序加到主剂中，并调节其PH值到3-7。当使用缓冲剂时，在PH值在2-9范围内具有缓冲能力的缓冲剂加入之后的PH值最好调至4-6。
其中悬浮有化合物的滴眼液最好这样制备将各种添加剂加入到主剂中，再半PH值调至3-7，再对该溶剂进行消毒，并混合一种分开消毒过的化合物。当使用缓冲剂时，最好在加入在2-9的PH范围内有缓冲能力的缓冲剂之后将其PH值调至4-6。
这里所用的PH调节剂可以是惯用的一些，其中包括，例如，氢氯酸、乙酸、磷酸、氢氧化钠、和氢氧化铵，最好是1N的氢氯酸和1N的氢氧化钠。
当本发明的白内障治疗剂以眼药膏形式使用时，它是通过将至少一种选自E-64C、E-64C盐和E-64d的一种化合物与通常用于眼药膏的主剂相混合，然后再用通常的方法而制备的。
选自E-64C、E-64C盐和E-64d的化合物，在本发明的白内障治疗剂中的含有量，依赖于所选用的化合物种类和制剂形式等而变化。眼药液优选含量比例约为0.001-10W/V%，最好约为0.01-1w/v%眼药膏最好为0.001-10W/W%，更好约为0.01-1W/W。
当E-64C、E-64C盐或E-64d被用作白内障治疗剂时，其剂量将随着所使用的化合物种类，患者的年令、体重和症状，制剂形式等等的不同而变化。当该剂给患有白内障的成年人投药时，该化合物在治眼用的溶液或悬浮液中可含有的比例约为0.001-10W/V%，最好约为0.01-1W/V%，并且每天投药3-5次，每次给1到几滴。在眼药膏的情况下，该化合物的优选含量比例约为0.001-10W/V%，较好的约为0.01-1W/V%，并且根据症状每天给药1-4次。
本发明白内障治疗剂可以含有一种或多种其它的白内障治疗剂，例如抗氧化剂(如pirenoxine)，涉及谷胱甘肽合成物的剂类(如半胱氨酸)、含有SH基的剂类(如tiopronin)、醛糖还原酶抑制剂(如tolrestat)、以及适于配合使用而又不损害本发明目的的那些类似物。
本发明的白内障治疗剂，除了可以含有如上述的其它各类白内障治疗剂之外，还可以含有具有不同医药作用的其它组分，这一点就本发明的目的而言是可以完成的。
本发明的白内障治疗剂和白内障治疗法，在治疗和防止各种白内障方面都显示出卓越的功效。
用下面的实施例和试验例来更详细经地说明本发明，但是本发明并不限于此。
实施例1眼用悬浮液按照下列配方配制眼用悬浮液E-64d1克聚乙烯醇0.5克磷酸一氢钠12水合物0.5克磷酸二氢钠2水合物0.2克乙二胺四乙酸二钠0.02克氯化钠0.7克氯化苯甲烃铵0.007克无菌净化水适当量总量100ml将聚乙烯醇(0.5克)、磷酸一氢钠12水合物(0.5克)、磷酸二氢钠2水合物(0.2克)、乙二胺四乙酸二钠(0.02克)、氯化钠(0.7克)和氯化苯甲烃铵(0.007克)溶于80ml无菌净化水中，然后再加入无菌净化水使总量达到100ml，然后再通过膜过滤器(0.22μm)使其过滤消毒制得一种溶液(PH＝6)。最后将预先消毒过的E-64d(1克)悬浮到该溶剂中即制得一种眼用的悬浮液。
实施例2眼用溶液按照下列配方制备眼用溶液E-64C0.1克硼酸1.7克四硼酸钠0.4克乙二胺四乙酸二钠0.02克氯化苯甲烃铵0.005克无菌净化水适量将硼酸(1.7克)、四硼酸钠(0.4克)、乙二胺四乙酸二钠(0.02克)、氯化苯甲烃铵(0.005克)、和E-64C(0.1克)溶于无菌净化水中，然后再另外加入无菌净化水，使之总量成为100ml，然后通过膜过滤器(0.22μm)对其进行过滤消毒最后得到眼用溶液(PH＝7)。
实施例3眼药膏由下列配方配制眼药膏E-64C0.5克液体石蜡1克白凡士林适量总量100g液体石蜡和白凡士林预先经加热进行消毒，将E-64C(0.5克)用液体石蜡(1克)一起进行充分的研磨，然后与适量的白凡士林一起进行捏合即制得眼药膏。
实施例4眼药膏用下列配方配制眼药膏E-64d0.1克液体石蜡1克白凡士林适量总量100g液体石蜡和白凡士林预先通过加热进行消毒。将E-64d(0.1克)和液体石蜡(1克)一起进行充分地研磨，然后与适量的白凡士林进行捏合即制得眼药膏。
实施例5眼用溶液用下列配方配制眼用溶液E-64C1克乙酸钠0.05克氯化钠0.9克对-羟基苯甲酸甲酯0.026克对-羟基苯甲酸丙酯0.014克1N的氢氯酸适量无菌净化水适量总量100ml将无菌净化水(80ml)加热到大约80℃，然后将对-羟基苯甲酸甲酯(0.026克)和对-羟基苯甲酸丙酯(0.014克)溶于其中。使该溶液冷却到室温之后，再将乙酸钠(0.05克)、氯化钠(0.9克)和E-64C(1克)溶于其中，然后用1N的氢氯酸将该溶液的PH调至5。再加入无菌净化水使总量成为100ml，并通过膜过滤器(0.22μm)对该溶液进行过滤消毒即制得眼用溶液。
实施例6眼用溶液按照下列配方制备眼用溶液E-64C1克磷酸二氢钠0.1克甘油2.6克二乙胺四乙酸二钠0.01克氯化苯甲烃铵0.005克1N的氢氯酸适量无菌净化水适量总量100ml将磷酸二氢钠(0.1克)、甘油(2.6克)、二乙胺四乙酸二钠(0.01克)、氯化苯甲烃(0.005克)和E-64C(1克)溶解于无菌净化水(80ml)中，再用1N的氢氯酸将该溶液的PH调至6。加入无菌净化水使该溶液总量成为100ml，并通过膜过滤器(0.22μm)对该溶液进行过滤消毒即制得眼用溶液。
实施例7眼用悬浮液按照下列配方配制眼用悬浮液
E-64d1克ε-氨基已酸0.1克氯化钠0.9克多乙氧基醚0.1克氯化苯甲烃铵0.005克1N的氢氯酸适量无菌净化水适量总量100ml将ε-氨基已酸(0.1克)、氯化钠(0.9克)、多乙氧基醚(0.1克)和氯化苯甲烃铵(0.005克)溶于无菌净化水(80ml)，并用1N的氢氯酸调节该溶液使其PH＝5。然后加入无菌净化水使总量达到100ml，再通过膜过滤器(0.22μm)对该溶液进行过滤消毒，此后将事先消毒过的E-64d(1克)悬浮于其中便制得眼用悬浮液。
实施例8眼用悬浮液按照下列配方配制眼用悬浮液E-64d1克乙酸钠0.05克氯化钠0.9克对-羟基苯甲酸甲酯0.026克对-羟基苯甲酸丙酯0.014克1N的氢氯酸适量无菌净化水适量总量100ml使无菌净化水(80ml)加热到大约80℃，再将对-羟基苯甲酸甲酯(0.026克)和对-羟基苯甲酸丙酯(0.014克)溶于其中。将该溶液冷却至室温之后，加入乙酸钠(0.05克)和氯化钠(0.9克)，然后用1N的氢氯酸调节该溶液使其PH＝4。再加入无菌净化水使其总量为100ml，并通过膜过滤器(0.22μm)对该溶液进行过滤消毒。然后，将E-64d(克)悬浮于其中制得眼用悬浮液。
实施例9眼药膏用下列配方配制眼药膏E-64d0.1克液体石蜡2克白凡士林适量总量100g将液体石蜡和白凡士林预先通过加热进行消毒。将E-64D(0.1克)与液体石蜡(2克)充分地研磨，与适量的白凡士林进行捏合制备成眼药膏实施例10眼药膏按下列配方制眼药膏E-64c0.1克液体石蜡2克塑性基料适量总量100g将液体石蜡和塑性基料预先通过加热进行消毒。将E-64c(0.1克)与液体石蜡(2克)充分地研磨，与适量的塑性基料进行捏合制备成眼药膏下面给出的是本发明的白内障治疗剂的药理试验及展示其疗效的结果试验例1E-64C的腹膜内投药和E-64d的滴注法对于鼠的半乳糖白内障的影响对三周令期的雄性SD大鼠(n＝30)在温度为24±4℃和相对湿度为55±15%的饲养棚中，用LaboMR饲料(STOCK)(由NihonNosanKogyoCO.，Ltd.，Japan制造)和自来水进行饲养。
作为试验药品，使用的是(1)1%的E-64C的溶液，该溶液是这样配制的将E-64C散粉溶于0.1N的氢氧化钠，用0.1N的氢氯酸调节PH＝5，再加入净化水;(2)1%的E-64d的悬浮液，该悬浮液的配制是将E-64D散粉悬浮于0.3%的吐温80中，两者的渗透压均用氯化钠调至290mOsm/kg水。作为对照，使用的是(3)生理盐水。
试验动物预先饲养一周，然后用25%的半乳糖饲料(半乳糖和LaboMR饲料粉按1∶3的比例相混合的混合物的固化产品)进行饲养。该动物在开始的7天里每天喂24小时，从第8天开始每天喂9小时。从开始喂给半乳糖那天起也开始进行试验药品的投药，和将(1)每天腹膜内投药一次(100mg/kg，如为液则是1ml/100g)，和不对左眼进行治疗，仅对右眼每天用(2)滴注4次，每次5μl。对照组是(2)的情况中的同样方法用(3)进行滴注，对左眼不进行治疗。
从试验药品和生理盐水(对照)投药开始直到第28天中，每7天用狭缝灯光(SL-D5)在放大瞳孔情况下观察一次晶状体，并按照下面Sippel定义的白内障级数的8个阶段[Invest.Ophthalmol.，Vol.6，568-575(1966)]级数白内障的发展0透明0.5中纬线带的递增的空泡化1前面皮层的1/3递增的空泡化1.5前面皮层的2/3递增的空泡化2空泡的合并和连续扩大3均匀乳白色或背后混浊4核心白内障5整个混浊在用生理盐水或各个试验药品(E-64C或E-64d)投药的试验动物的白内障观察期间内，每个阶段的比例示于图1中。图1中，纵坐标轴展示在各个观察期间按照Sippel所定义的级数观察到的每个阶段的比例，其中与对比组的显著差别表示为+;0.05＜P＜0.10，＊;P＜0.01如由图1结果所示，按照Wilcoxon方法的测量展示的情况是在用E-64C投药的组中，从投药开始在14天观察到白内障的明显抑制作用;而在用E-64d投药的组中，从投药开始在7天和14天观察到白内障的明显抑制作用，并且从投药开始在21天时观察到抑制倾向。该时间序列的差异分析的结果表明，用E-64C或E-64d投药的组与对照组相比较时显示了白内障的明显抑制作用。
试验例2E-64d对于钙离子载体在人工养殖的大鼠晶状体中诱发白内障的影响对于来自四周令期的雄S.D.老鼠的晶状体进行解剖，并且是在(1)碱性培养(MEM)中，(2)用10μM钙离子载体(A23187)补充过的(1)的培养基中或(3)用4、20、100或500μMEt4或E-64d补充的(2)的培养基中培养了一天。此后该介质作如下变化(1)碱性介质，(2)碱性介质，(3)含几种浓度的E-64或E-64d的碱性介质，培养连续进行4天以上，此后用图象分析仪测量晶状体的混浊度。
通过每种试验药品(E-64，E-64d)对晶状体混浊发展的抑制作用与对照组中该抑制作用的比例示于图2中。在图2中，横坐标轴表示培养基中每种药品的浓度(μM)，纵示轴表示以对照组为基准计算时每种试验药品对晶状体混浊的抑制作用的百分数。
如图2结果所示，E-64或E-64d对于由钙离子载体引起的晶状体混浊是以对浓度的依赖方式而抑制的。抑制作用E-64dE-64更强，并且在20μM的浓度时晶状体混浊度被抑制50%或更多。
实验例3E-64d的腹膜内投药对Nakano小鼠白内障的影响把35只Nakano小鼠(9天令期)分成三组，每组分别用30mg/kg或100mg/kg的E-64d，或5%的阿拉伯胶溶液作为对照进行腹膜内投药，分别以0.15%或0.5%的浓度将E-64d悬浮到5%的阿拉伯胶溶液中，并对老鼠投药。然后张开老鼠的眼睛用狭缝灯光观察晶状体的混浊度以便评估白内障的进展情况。
作为结果，当该老鼠是21天令期时，该对照组在核心晶状体中出现混浊，并且发现大约40%的老鼠中出现混浊。相反，用-64d(30mg/kg)投药组的大约12%出现核混浊，并且用E-64d(100mg/kg)投药的组中则观察不到混浊的出现。该时间过程的观察表明，在用E-64d投药的组中核心混浊被限制在比对比组更小的程度试验例4PH值对于E-64C的角膜渗透性的影响[玻璃试管内(inVitro)]使用装有取自albino兔子角膜的并排型渗透池进行角膜渗透性试验。将使用具有下列配方的缓冲剂配制的1%的E-64C溶液，装在一个供给池中，再将下列的缓冲剂装到接收池中，然后在34℃下对它们进行保温培养。随时测定E-64C渗透到接收池中的量。测量1，2和3小时以后渗透E-64C的累加量。其结果是，在PH不大于7的条件下E-64C通过角膜进行渗透，并且其渗透性取决于PH值。在PH值为3或更低的范围内，观察到由于细胞组织紊乱而引起的角膜混浊。
缓冲剂配方氯化钠0.175克氯化钾0.4克硫酸镁0.4克磷酸二氢钠0.187克氯化钠7.97克葡萄糖1克净化水1000ml表1E-64C的角膜渗透性(在玻璃试管中)渗透性(μg/cm2)1小时2小时3小时PH71.696.1513.78PH563.9309.6611.6PH3145.6790.41479.9试验例5PH值对E-64d的角膜渗透性的影响(在玻璃试管内)按试验例4的相同方法，试验1%的E-64d悬浮液(PH7)的角膜渗透性。在接收器的溶液中没有发现E-64d，但试验开始后立刻就观察到由于角膜的酶水解而产生的E-64C。在20分钟、1小时、2小时或3小时以后在接收池中观察到的上述产物E-64C的量分别为2.8、5.8、10.3和21.4μg/cm2。
试验例6E-64d的PH稳定性检查所调整的各种PH的1%的E64d悬浮液的稳定性，该稳定试验的结果示于表2之中，该结果表明在PH为4-6的附近-64d是稳定的。
表2E-64d的稳定性残留的比率(%)40℃(4周)60℃(1周)PH496.698.7PH599.898.7PH695.297.9PH775.权利要求
1.一种治疗和防止白内障的药剂，它包括至少一种选自(+)-(2S，3S)-3[(S)-3-甲基-1-(3-甲基丁基-氨基甲酰基)丁基氨基甲酰基]-2-环氧基羧酸、它的盐、和它的乙基酯的化合物。
2.权利要求1的药剂，其中的化合物是(+)-(2S，3S)-3-[(S)-3-甲基-1-(3-甲基丁基氨基甲酰基)丁基氨基甲酰基]-2-环氧基羧酸或其盐。
3.权利要求1的药剂，其中的化合物是(+)-(2S，3S)-3[(S)-3-甲基-1-(3-甲基丁基氨基甲酰基)丁基氨基甲酰基]-2-环氧基羧酸的乙基酯。
4.权利要求1的药剂，它是以滴眼液的形式存在。
5.权利要求4的药剂，它是按0.001-10W/V%的比例含有该化合物。
6.权利要求4或5的药剂，它的PH为3到7。
7.权利要求1的药剂，它是以眼药膏的形式存在。
8.权利要求7的药剂，它是一种眼药膏并以0.001-10W/W%的比例含有该化合物。
9.一种治疗和防止白内障的药剂的制备方法，该方法包括使至少一种选自(+)-(2S，3S)-3[(S)-3-甲基-1-(3-甲基-丁基氨基甲酰基)丁基氨基甲酰基]-2-环氧基羧酸，它的盐和它的乙基酯的化合物与主剂相混合。
10.权利要求9的方法，其中治疗和防止白内障的药剂是以滴眼液的形式存在。
11.权利要求9的方法，该方法包括调节水性溶剂的PH，以便使最终制剂的PH在该化合物与水性溶剂混合之前或之后均在3-7的范围内。
12.权利要求10的方法，该方法包括调节水性溶剂的PH，以便使最终制剂的PH在该化合物与水性溶剂混合之前或之后均在4-6的范围内。
13.权利要求12的方法，该方法包括调节最终制剂的PH在适当阶段加入在PH为2-9范围内有缓冲能力的缓冲剂之后为4-6。
14.权利要求11到13中的任意一项的方法，还包括消毒的方法。
全文摘要
一种用于治疗和防止白内障的新型药剂，包括(+)-(2S，3S)-3[(S)-3-甲基-1-(3-甲基丁基氨基甲酰基)丁基氨基甲酰基1-2-环氧基羧酸、它的盐或其乙基酯，及其制备方法，该方法包括调节水性溶剂的pH，以致使最终制剂的pH在化合物与水性溶剂混合之前或之后在3—7的范围内。本发明的药剂在治疗和防止白内障方面具有优异的效果，特别是在pH＝3—7时该剂显示极优异的角膜渗透性和稳定性。
文档编号A61K31/335GK1084061SQ9310759
公开日1994年3月23日 申请日期1993年5月20日 优先权日1992年5月20日
发明者东光佳, 十川俊二, 阿部芳正 申请人:千寿制药株式会社