专利名称：：中药乌金石有效成分在活血化瘀、调节细胞功能药中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明属于一种药品，主要涉及用于改善微循环作用于细胞水平故能治疗冠心病、高血压、外科创伤或内脏出血及克汀病的药品。中药乌金石是一种天然矿物质，即广泛存在于地下的泥炭，草炭、褐煤、风化煤等。经多年研究已知从这些物质中可提取出乌金石有效成份腐植酸。腐植酸是一类含芳香结构分子量大小不等，性质相似的酸性有机物。它在临床应用上具有消炎、镇痛的疗效。据本草钢目记载“腐烂之古木，气味甘温无毒，主治心胶痛，止泻便浓血。蜈蚣咬者取腐木渍汁，涂之，凡手足掣病，不仁不随者，朽木煮汤，热渍痛处其良，”这与近代关于腐殖酸的来源及临床观察到的疗效相似。本发明的目的是进一步研究乌金石的药用价值，将其有效成分腐植酸用于制作具有活血化瘀，止血及调节甲状腺功能的药品。本发明的主要技术内容如下采用河南巩义所产的风化煤，从中提取出黄腐酸钠，并配制成黄腐酸钠口服液，针剂，该口服液、针剂可用于改善微循环治疗冠心病、肺心病、缺血性脑病，及内外科创伤出血，以及治疗克汀病。一、乌金石有效成份的提取及剂型配制选用河南巩义产风化煤(即乌金石)，采用已有的“碱溶酸沉，分级沉淀，阳离子交换，树脂净化”方法提取出有效成分黄腐酸，黄腐酸为深棕色粉未，无臭、味酸，含量98％以上。以黄腐酸粉为原药配制成口服液，针剂，溶液1、口服液取药用黄腐酸粉未20克加入400ml蒸馏水加热至溶解，加氢氧化钠或氢氧化钾调PH至5-6，加入已醇约600ml充分搅拌后静置，待稳定后取上层溶液回收其中的乙醇，向回收过乙醇的溶液中加入尼泊金乙酯0.5克，加水调整溶液中黄腐酸的含量为0.1-1％，加入氢氧化钠或氢氧化钾调PH至6-8，沸煮25-35分钟过滤杂质，灌装即得黄腐酸钠或黄腐酸钾口服液。2、针剂方法同口服液，减少回收过乙醇的溶液中加入尼泊金乙酯这一工序，针剂灌封后采用常规方法高压灭菌。3、溶液与口服液相同的生产方法，调整黄腐酸的含量为0.5-2％，即可得含量较高的黄腐酸钠或黄腐酸钾溶液，该溶液可用来作灌肠等治疗使用。二、乌金石有效成分黄腐酸钠的化学性质从巩县风化煤中提取的有效成分黄腐酸纳的结构表证为含碳55.03％，氢2.32％，氮0.75％，氧38.35％，各种官能团的含量分别为羧基，酚羟基，醇羟基，甲氧基，醌基各为7.96，1.43，0.11，0.04，2.4毫克当量/克，以沸点升高法测得黄腐酸钠数均分子量范围250-4000，数均分子量1035，用顺磁共振法测得自由基浓度1.34×107自旋/克；由于它有多种极性基团，因而对很多有机构有很强的吸附力，其羧基和一部分酚羟基能与各种金属离子进行交换或络合，醌基能形成氧化还原体系。三、黄腐酸钠活血化瘀止血功能的机理1、黄腐酸钠具有增加血流量，加快血流速度，扩张血管的作用经动物实验可证明上述作用，选用叙利亚种金黄地鼠将其颊囊微血管用酒石酸去甲肾上腺素(NA)造成明显微循环降碍后，使用1.0％黄腐酸钠针剂配成0.05ml黄腐酸钠等渗液(含0.5mg)滴于颊囊上，对照组滴以等量生理盐水。分别测定滴药组与对照组，微血管的血流量，流速，血管管径，结果表明，滴加黄腐酸钠后血管流量明显增加，流速明显加快，使微动脉，微静脉和毛细血管的口径都有明显扩张作用。结果如表一、表二、表三所述表1黄腐酸钠对地鼠颊囊微血管流速的影响表2黄腐酸钠对地鼠颊囊微血管血流量的影响表3黄腐酸钠对地鼠颊囊微血管口径的影响黄腐酸钠有增加血流量，加快流速的作用在人体实验中也得到验证与动物实验结果相同。一名正常志愿者，使之禁食，在室温21℃、安静环境中进行实验，从左手无名指甲皱微血管中选择流量稳定并带有标志的血管作观察，用巩义黄腐酸钠针剂0.5％50毫克中加50％葡萄糖液20ml从右臂静脉中推入，随后观察并记录血流速，结果如表四所表明黄腐酸钠可使甲皱血球流速显著增快表4黄腐酸钠血流速的影响微循环的研究发现，血瘀是与微循环障碍有密切联系的病理过程，活血化瘀必然使微循环障碍得到改善。以瘀症发生率较高的冠心病，高血压，肝硬化和红斑狼疮来看，甲皱微血流缓慢或瘀滞者达36.1-47.8％，黄腐酸钠能使甲皱微血流加速具有活血的动效，为其临床应用治疗各种瘀症阐明了机理。2、黄腐酸钠具有加速凝血的止血作用实验室选用家兔作凝血试验研究，采用巩义黄腐酸钠0.5％针剂静脉滴注和采用粉剂配成5％溶液灌胃，并与50％葡萄糖针剂静注及云南白药粉剂配制成5％溶液灌胃作对比试验。试验结果表明，不论是通过静注还是灌胃黄腐酸纳，对象免凝血都有明显的影响，凝血时间明显缩短，与临床常用止血药云南白药的凝血作用相当，具有加速凝血利于止血的功能。试验结果见表五、六、七表5黄腐酸钠对家兔凝血的影响<tablesid="table5"num="005"><tablewidth="511">项目用药前用药后1h1.5h2h弹力图r＋k(分)14.2±0.413.08±0.313.4±0.113.4±0.3凝血时间(分)17.59±0.916.4±0.315.2±0.614.4±0.4凝血酶元时间(秒)10.9±0.810.5±0.29.85±0.59.65±0.4</table></tables>表6黄腐酸对家兔的凝血影响<tablesid="table6"num="006"><tablewidth="512">项目药前药后1h2h3hTEGr＋k(分)ma12.5±0.367.6±1.211.99±0.368.2±0.511.9±0.267.5±0.511.40.367.7±0.5凝血时间(分)血小板万/mm318.4±0.477.7±11.616.8±0.489.9±6.015.8±0.584.7±5.614.3±0.891.2±6.9</table></tables>表7黄腐酸钠与云南白药对凝血影响的比较<tablesid="table7"num="007"><tablewidth="604">项目组别动物数药前药后1h2h3hTEGr＋k(分)SF白药121012.513.211.9912.911.912.411.412.3凝血时间(分)SF白药121018.421.216.818.515.818.414.318.7血板万/mm3SF白药121077.764.989.977.384.774.591.273.0</table></tables>四、黄腐酸钠调节甲状腺功能的机理黄腐酸钠调节甲状腺功能的机理，是基于该药能作用于细胞水平，中医的阴阳学说，似乎缺乏物质基础，但此学说几千年来一直是中医理论的核心。1975年，Goldberg等的研究提出细胞水平的cAMP、cGMP是两种对立的调节控制系统，类似东方医学阴阳学说的物质基础。甲状腺机能亢进时，cAMP较正常升高，而甲状腺机能抵下则cAMP又低于正常，实验研究证明河南巩义0.5％黄腐酸钠针剂40mg/kg肤腔注射可以预防用硫氧嘧啶引起的甲状腺机能减和用甲状腺粉造成的甲状腺机能亢进，其cAMP的变化相应得到改善且将此药按分子量不同的组合，进行实验，得到相同结果，说明其作用稳定，为临床治疗甲状腺病提供了理论基础。五、临床应用结果由于黄腐酸钠具有化血化瘀及止血的作用，可广泛应用于治疗脑缺血、冠心病高血压及内外科创伤性出血等病症。1、黄腐酸钠治疗胃、十二脂肠出血160例病人服用黄腐酸钠溶液2％，每天三次，200ml/次。130例1天内临床判断大出血停止占81.3％。21例2天内临床判断大出血停止占13.1％。1例3天内临床判断大出血停止占13.1％。另有一男性重症溃疡性结肠炎病人，先应用大量激素抗炎治疗，输血治疗无效，病情恶化，出现低蛋白血症，全身浮肿，中等量腹水。后采用黄腐酸钠治疗，每日口服2％黄腐酸钠水剂20ml，50ml保留灌肠，两周后大便血量渐少，两月后血小板上升，渐停激素治疗一年后全愈出院。2、黄腐酸钠在拔牙创伤中止血的应用在1000例拔牙后止血病例中采用2％黄腐酸钠浸渍的小样球放于创伤面上，(不需咬纱布卷)98.4％的拔牙创伤均在3-5分钟止血，(拔牙创伤自然止血时间为20分钟左右)并且无并发症发生，对愈合过程无任何不良影响，给病人解除了痛苦。同时还节约了大量的牙咬止血用的纱布。3、黄腐酸纳治疗高血压病90例高血压病人，男66例，女24例，年龄在31-60岁之间，高血压病在I期21例，II期65例，III期4例，其中II期占72。2％，有3例合并严重心脏损害，2例合并脑血管病。将90例病人分为三组。第一组采用2％黄腐酸钾水剂，每日30-50ml一次口服。第二组采用2％黄腐酸钾并用复方降压片。第三组采用中药降压补肾丸17例，复方降压片20例。三组同期进行治疗，连续4个月后复查疗效降压显效有效无效有效率一组33例8例19例6例81.8％二组20例4例11例75％三组37例6例19例67.6％经统计学处理P＞0.5，三组降压疗效无显著性差异。由于黄腐酸可使微循环血液灌注有所改善，使血液流量流速增加，使得高血压病症得以治疗。由于黄腐酸中含有相当多的含氧活性基团，能加强体内多种氧化酶，过氧化酶，抗坏血酸氧化酶的活性，从而加速细胞内呼吸，促进组织的新陈代谢，在改善脑缺血缺氧方面有较好的作用。4、黄腐酸纳调节甲状腺机能的应用(治疗克汀病)地方性克汀病是与地方性甲状腺肿相伴随，13例病人来自北京昌平、平谷地甲病流行区，采用2％黄腐酸钠水剂，按不同年龄45-60ml/d三次口服，并加用0.5％黄腐酸钠针剂2-4ml/d肌肉注射每日一次共七天。治疗一年后观察。治疗结果表明(1)生长发育平均身高和体重比治疗前均有显著性差异。(2)智力中度轻度病人有所改善。(3)内分泌治前血浆cAMP平均14.25pmol/ml，治后上升至19.66pmol/ml，D＜0.05，升高显著，与此相反治前血浆cGMP平均为5.56pmol/ml，比正常对照组明显升高，治疗1年后又有明显下降平均为2.72pmol/ml，P＜0.01。cAMP的上升和cGMP的下降见表8表8克汀病冶疗前后内分泌的变化权利要求1.中药乌金石有效成分用以制作活血化瘀，调节细胞功能药中的应用，其特征是以有效成分黄腐酸粉未配制成口服液，针剂，溶液(1)口服液取黄腐酸粉未20克加入400ml蒸镏水加热至溶解，加氢氧化钠或氢氧化钾调PH至5-6，加入已醇约600ml充分搅拌后静置，等稳定后取上层溶液回收其中的乙醇，向回收过乙醇的溶液中加入尼泊金乙酯0.5克，加水调整溶液中黄腐酸的含量为0.1-1％，加入氢氧化钠或氢氧化钾调PH至6-8，沸煮25-35分钟过滤杂质，灌装即得黄腐酸钠或黄腐酸钾口服液。(2)针剂采用与生产口服液相同的方法，回收过的乙醇溶液加水调整溶液中黄腐酸的含量为0.1-1％，加入氢氧化钠或氢氧化钾调PH至6-8，沸煮25-35分钟过滤杂质灌装，灭菌，即得黄腐酸钠或黄腐酸钾针剂。(3)溶液采用与口服液相同的生产方法，调整黄腐酸的含量为0.5-2％，加入氢氧化钠成氢氧化钾调PH至6-8，沸煮25-35分钟过滤杂质灌装即得黄腐酸钠或黄腐酸钾溶液。全文摘要本发明属于一种药品，主要涉及将中药乌金石的有效成分用来制备活血化瘀，调节细胞功能药的应用。从乌金石中提取的有效成分黄腐酸可制成口服液、针剂和溶液用来改善循环治疗冠心病，肺心病缺血性脑病及内外科创伤出血及调节甲状腺功能有较好的疗效。文档编号A61K35/10GK1117848SQ9411557公开日1996年3月6日申请日期1994年9月2日优先权日1994年9月2日发明者袁申元,朱良湘,刘梦洲,刘福源,刘燕群,张德和,薛全福,潘素芳,阎铁福,张秀展申请人:北京同仁医院