专利名称：抑制卵巢发育不全、青春发育延迟或性幼稚型的方法
青春发育延迟被定义为在高于青春期开始时平均年龄两个标准离差的年龄下的女孩缺乏性成熟的身体表现。根据对黄体生成素释放激素(LHRH)脉博发生器、垂体腺或卵巢作用产生影响的疾病，可以将这种青春发育延迟进一步细分为几个类别。它包括特发性(体质性)生长和青春发育延迟，促性腺激素不足性性腺机能减退和促性腺激素过多性性腺机能减退。
特发性生长延迟一般适用于在正常年龄十二岁之后自发地进入青春期的女孩。在大多数情况下，在用LHRH治疗后一年之内或在促性腺激素和雌二醇浓度开始自发地升高后一年之内，会出现第二性发育的第一体征。这样，儿童通常实现了她的身高的全部遗传潜力，并达到完全性成熟，但比正常人需要更长的时间。在青春期开始以后，患有体质性生长和青春发育延迟的病人的生长速度便恢复正常。青春发育延迟的治疗取决于疾病的性质和严重程度。对女孩青春发育延迟的治疗通常包括三个月疗程的雌激素补充，以便引发第二性特征的成熟。
LHRH的不充足的博动分泌及所产生的卵泡刺激素(FSH)和LH缺乏还会导致性幼稚型。LHRH缺乏可能属于遗传或发育缺陷，或可能起因于肿瘤、炎症反应、血管损害或创伤。有各种与该疾病有关的病因和障碍。促性腺激素缺乏需要在接近青春期开始的正常年龄的年龄下用补充雌激素疗法来治疗，并继续到达到生育力。
原发性卵巢衰竭和削弱的雌激素分泌会导致降低的负反馈和升高的LH及FSH浓度。这叫作促性腺激素过多性性腺机能减退。它一般表现为特纳综合征，并且可以在十二或十三岁开始用补充雌二醇激素治疗，以便在适当的年龄开始第二性发育。
卵巢发育不全可以由许多因素引起。卵巢发育衰竭或卵巢发育不全通常与儿童期垂体机能减退有关。甲状腺和肾上腺皮质的缺乏通常用补充疗法补偿，而性发育衰退用雌激素治疗。
在青春期正常年龄下用激素补充的治疗可能会有一些缺点。此外，高剂量雌激素会加快高个子女孩的骺骨闭合，由于与这种高剂量方案有关的副作用而很少使用之。因此，需要寻找治疗和/或预防上述疾病的新方法。
本发明提供了抑制卵巢发育不全、青春发育延迟或性幼稚型的方法，包括给需要的人施用有效量的式Ⅰ化合物及其药物可接受的盐和溶剂化物。
其中R1和R3各自为氢、CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，其中Ar是任意取代的苯基;
R2选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
本发明涉及发现了挑选的一组2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类化合物(苯并噻吩类)，即式Ⅰ化合物可用于抑制卵巢发育不全、青春发育延迟或性幼稚型。本发明提供的使用方法的实施是通过给需要的人施用可有效地抑制卵巢发育不全、青春发育延迟或性细稚型或其伴随症状的剂量的式Ⅰ化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物。术语抑制被限定为包括其通常可接受的意义，即包括给遭受所述疾病或其症状的人预防性用药，并控制和/或治疗所述疾病或症状之一。因此，根据需要，本发明方法包括医学治疗和/或预防性治疗。
本发明化合物雷洛昔芬(Raloxifene)是其中R1和R3为氢且R2为1-哌啶基的式Ⅰ化合物的盐酸盐，并且该化合物是核调节分子。雷洛昔芬已表明与雌激素受体结合，并且最初被认为是这样一种分子即其功能和药理上是抗雌激素的，即它具有阻断雌激素激活子宫组织和雌激素依赖型乳腺癌的能力。实际上，在某些细胞中雷洛昔芬阻断了雌激素的作用;然而在其他各类细胞中，雷洛昔芬与雌激素激活相同的基因并显示同样药理，例如骨质疏松、高脂血。结果，雷洛昔芬被称作具有兴奋-拮抗双重性质的抗雌激素。与通过雌激素-雌激素受体复合物活化和/或抑制基因相反，雷洛昔芬所显示和不同于雌激素的独特的特征，目前被认为是由雷洛昔芬-雌激素受体复合物独特地活化和/或抑制了各种基因功能。因此，尽管雷洛昔芬和雌激素利用和竞争同样的受体，但是它们调节基因的药理学结果是难以预见的，并且是彼此不同的。
通常可以将本发明化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并压成便于口服的片剂、或者配制成酏剂或溶液剂;或者通过肌内或静脉途径给药。该化合物可以经皮给药，并且可以配制成持续释放等剂型。
本发明方法中所使用的化合物可以按既定的方法(例如US4，133，814、4，418，068和4，380，635中所述的方法，这些专利引入本文作为参考)制备。一般，该方法用具有6-羟基和2-(4-羟苯基)的苯并[b]噻吩开始。将起始化合物保护、酰基化并脱保护，形成式Ⅰ化合物。在上述美国专利中提供了这些化合物的制备实例。取代的苯基包括由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或两次取代的苯基。
用于本发明方法的化合物可以与各种有机和无机酸和碱反应生成药学上适用的酸和碱加成盐，药学上适用的酸和碱加成盐包括通常用于制药化学的生理上适用的盐。所述的盐也是本发明的一部分。生成所述盐的常用无机酸包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。盐也可由有机酸得到，可以应用的有机酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。所述药学上适用的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
药学上适用的酸加成盐通常由式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸反应而制得。通常使反应物于互溶剂如乙醚或苯中进行化合。盐通常约在1小时至10天内从溶液中析出，经过滤分离，或按常规方法除去溶剂。
通常用于形成盐的碱包括氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐，以及脂肪族伯、仲和叔胺，脂肪族二胺。在制备加成盐中尤其适用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺和环己胺。
与其衍生的化合物比较，药学上适用的盐通常可提高溶解性能，因此常常更适用于配制成如液体剂或乳剂。
药用制剂可按本技术领域已知的方法制备。例如，将该化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体进行配制，并制成片剂、胶囊、悬浮液、粉剂等。适用于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括如下填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物;粘合剂如羧甲基纤维素和其他纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;润湿剂如甘油;崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠;阻滞溶解剂如石蜡;吸收促进剂如季铵化合物;表面活性剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油脂;吸附载体如高岭土和膨润土;润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁，以及固态聚乙基乙二醇。
该化合物也可配制成便于口服的酏剂或溶液剂，或适于非肠道给药的溶液剂，例如经肌内、皮下或静脉内途径给药。此外，该化合物也非常适合配制成持续释放等剂型。该制剂也可这样构成，使他们仅仅或最好在肠道的特定部位，可能在一定的时间内释放有效成分。包衣、包膜和保护基质可以由例如聚合物质或蜡制成根据本发明，抑制卵巢发育不全、青春发育延迟或性幼稚型或伴随症状所需的式Ⅰ化合物的特定剂量将取决于疾病的严重程度、药给途径和由护理医生所决定的相关因素。通常，可接受的且有效的日剂量为约0.1至约1000mg/天，较优选约50至约200mg/天。以每天一次至约三次或者根据需要分更多次将这种剂量给药予需要的患者，以便有效地治疗卵巢发育不全、青春发育延迟或性幼稚型或其症状。此外，可以将其他活性成分给药予需要的人，如LHRH激动剂或孕激素。
因为服用的药物带有碱基(如哌啶子基环)，因此通常最好服用酸加成盐形式的式Ⅰ化合物。口服本发明化合物对服用者是有利的。为此目的，以下口服剂量形式是适用的。
制剂在以下制剂中，“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制剂1明胶胶囊用下列成分制备硬明胶胶囊成分量(mg/胶囊)
活性成分0.1-1000淀粉,NF0-650可流动的粉末状淀粉0-650硅流体(350厘沲)0-15将各成分混合，通过美国45号筛，装填入硬明胶胶囊。
已制备的具体的雷洛昔芬胶囊制剂实例包括如下所示那些制剂2雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬1淀粉,NF112可流动的淀粉粉末225.3硅流体(350厘沲)1.7制剂3:雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬5淀粉,NF108可流动的淀粉粉末225.3
硅流体(350厘沲)1.7制剂4:雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬10淀粉,NF103可流动的淀粉粉末225.3硅流体(350厘沲)1.7制剂5:雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬50淀粉,NF150可流动的淀粉粉末397硅流体(350厘沲)3.0可以对上述具体的制剂进行合理的改变。
用下列成分制备片剂制剂6片剂成分量(mg/片)活性成分0.1-1000微晶纤维素0-650雾化二氧化硅0-650硬脂酸0-15将各成分混合，压成片剂。
另外，每片含0.1～1000mg活性成分的片剂按以下方法制备制剂7片剂成分量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉45微晶纤维素35聚乙烯吡咯烷酮(10%的水溶液)4羧甲基纤维素钠4.5硬脂酸镁0.5滑石1将活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号筛并充分地混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，然后通过美国14号筛。将制备的颗粒于50°～60℃干燥并通过美国18号筛。然后将预先通过美国60号筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石加入此颗粒中，混合后将颗粒在压片机上压片，得到片剂。
每5ml含0.1-1000mg药物的悬浮液按下法制备制剂8悬浮液成分量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25mg苯甲酸溶液0.10ml调味剂适量着色剂适量纯化水至5ml将药物通过美国45号筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合制成调匀的糊状物。苯甲酸溶液、调味剂和着色剂用一部分水稀释，并在搅拌下加入糊状物中。然后加入足够的水到所需体积。
实验步骤选择5至50名女性用于临床研究。这些女性的年龄为12至18之间，并且已被诊断患有卵巢发育不全、青春发育延迟或性幼稚型，但除此之外她们具有良好的健康状况。该研究设有无效剂对照组、即将女性分成两组，一组接受本发明活性剂，而另一组接受无效剂。试验组的女性通过口服途径每天接受50-200mg活性剂。该治疗持续2-12个月。保持准确的记录两组的疾病状态及其症状，并在研究结束时比较这些结果。比较每组成员之间的结果，并将每一病人的结果与研究开始之前是对每一病人作报告的状态进行比较。
通过本发明化合物对用于上述研究中的卵巢发育不全、青春发育延迟或性幼稚型和/或一种或多种伴随症状的正性效果，可说明本发明化合物的实用性。
权利要求
1.适用于抑制卵巢发育不全、青春发育延迟或性幼稚型的药物组合物，包括作为活性成分的下式化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物 (Ⅰ)其中R1和R3各自为氢、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，其中Ar是任意取代的苯基；R2选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述化合物是其盐酸盐。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物适于预防性给药。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述化合物是下式化合物或其盐酸盐。
全文摘要
本发明公开了抑制卵巢发育不全、青春发育延迟或性幼稚型的方法，包括给需要的人施用有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物；其中R
文档编号A61P13/02GK1107702SQ94119729
公开日1995年9月6日 申请日期1994年12月19日 优先权日1993年12月21日
发明者J·A·道奇 申请人:伊莱利利公司