专利名称：白内障预防或治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以特定的喹诺酮化合物或苯并吖庚因化合物作为活性成分的预防或治疗白内障药物，以及一种利用它们预防或治疗白内障的方法。
背景技术：
本发明中用作活性成分的喹诺酮和苯并吖庚因化合物是已知的化合物。例如，欧洲专利公开0382185(
公开日为1990年8月15日)和美国专利5,225,402(公告日为1993年7月6日)中公开了喹诺酮化合物，其中指出这些化合物具有拮抗抗利尿激素活性并可用作血管舒张药、降压药、排水性利尿药和血小板凝聚抑制剂。WO91/05549(
公开日为1991年5月2日)和美国专利5,258,510(公告日为1993年11月2日)中公开了苯并吖庚因化合物，其中指出所述化合物具有拮抗抗利尿激素活性并可用作血管舒张药、降压药、排水性利尿药和血小板凝聚抑制剂。但是，特定的喹诺酮和苯并吖庚因化合物有效地用于预防或治疗白内障还从来未公开过。
为了寻找新的预防或治疗白内障药物以及新的预防或治疗白内障的方法，本发明人进行了潜心研究，并且发现某些特定的喹诺酮化合物和苯并吖庚因化合物可用于预防或治疗白内障。
白内障是指由于晶状体纤维中和晶状体纤维之间淤水使其丧失透明性的晶状体疾病或者多数情况下是由于蛋白质凝结引起的晶状体疾病，它包括，例如，先天性内障或获得性内障如老年性内障、前囊下内障、后囊下内障、糖尿病内障、伴随肌肉刚性萎缩引起的内障、放射性内障、由铁质沉着引起的内障、唐氏综合症内障、圣诞树内障等。尽管关于白内障的病因存在多种理论，例如晶状体病变论，晶状体囊和晶状体上皮变化论，睫状体上皮变化论即房水变化论等，但至今还仍未被证实。
本发明的内容本发明的一种预防或治疗白内障药物含有至少一种选自下述的化合物作为活性成分，所述化合物包括下式(1)喹诺酮化合物及其盐、5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因和5-羟基-7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因的化合物， 其中R1是低级链烷酰基取代的低级烷氧基基团，并且喹诺酮母核3-和4-位之间的键是单键或双键。
上述式(1)中“低级链烷酰基取代的低级烷氧基基团”包括被含有1-6个碳原子的直链或支链链烷酰基取代的含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如乙酰氨基甲氧基、2-(甲酰氨基)乙氧基、1-(丙酰氨基)乙氧基、3-(丁酰氨基)丙氧基、3-(乙酰氨基)丙氧基、4-(异丁酰氨基)丁氧基、5-(戊酰氨基)戊氧基、6-(己酰氨基)己氧基等。
本发明活性化合物(1)中，含有酸性基团的化合物(1)可以通过用可药用的碱性化合物处理很容易地转变成盐。所述碱性化合物包括，例如，碱金属或碱土金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等)，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸钠、碳酸氢钠等)，以及碱金属醇盐(如甲醇钠、甲醇钾等)。此外，本发明活性化合物(1)中，含有碱性基团的化合物可以通过用可药用的酸处理很容易地转变成酸加成盐。所述的酸包括，例如，无机酸(如硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸等)，以及有机酸(如乙酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸等)。这些盐也可以作为活性化合物(1)用于预防或治疗白内障。
在链尿菌素(STZ)诱导的白内障模型中，本发明活性化合物在不降低血糖浓度的同时表现出具有抑制白内障发展的活性。这样，本发明活性化合物的药物可用于预防或治疗各种先天性白内障和获得性白内障。
本发明预防或治疗白内障的药物可以以常规药物制剂的形式使用。所述药物制剂可通过使用常规稀释剂或载体如填充剂、增稠剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等来制备。根据所希望的应用范围，此药物制剂可以选自各种剂型，并且典型的剂型有片剂、丸剂、粉剂、溶液、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射液(如溶液、悬浮液等)、软膏剂、滴眼剂等。
在制备片剂时，可以使用常规载体例如赋形剂(如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等)，粘合剂(如水、乙醇、丙醇、初级糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等)，崩解剂(如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单酸甘油酯、淀粉、乳糖等)，崩解抑制剂(如白糖、硬酯、可可酯、氢化油等)，吸收促进剂(如季铵碱、十二烷基硫酸钠等)，润湿剂(如甘油、淀粉等)，吸附剂(如淀粉、乳糖、高岭土、皂粘土、胶体硅酸盐等)，润滑剂(精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等)等等。所述片剂可以是也可以不是常规包衣片剂形式，例如糖包衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶包衣片剂、薄膜包衣片剂或双层或多层包衣片剂。
在制备丸剂时，所述载体包括赋形剂(如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石等)，粘合剂(如阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇等)，崩解剂(如昆布多糖、琼脂等)等等。
胶囊剂可以通过常规方法将本发明活性化合物和上述载体的混合物装入硬明胶胶囊或软胶囊中来制备。
在制备注射液时，可将溶液、乳液和悬浮液灭菌并优选地是制备成血液等渗液。在制备这些溶液、乳液和悬浮液中，可以使用常规稀释剂如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异十八烷醇、聚氧化的异十八烷醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯等。此时，所述药物制剂中还可混入将其制成等渗液足够量的氯化钠、葡萄糖或甘油，并且还可以混入常规增溶剂、缓冲剂、麻醉剂。
在制备栓剂时，载体包括，例如，聚乙二醇、可可酯、高级链烷醇、高级链烷醇酯、明胶、半合成甘油等等。
本发明滴眼剂可以通过常规方法制备。例如，本发明滴眼剂可以通过将本发明括性化合物与适宜的基质混合并灭菌制得。所述基质包括，例如，无菌纯化水。
如果必要，本发明滴眼剂还可含有增溶剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、pH调节剂等。增溶剂例如是羧甲基纤维素钠、聚乙二醇醚(如聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯油醚)、聚乙二醇高级脂肪酸酯(如聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单油酸酯)、聚氧乙烯醚脂肪酸酯(如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)等。缓冲剂例如是磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、硼酸、硼酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、乙酸、乙酸钠、ε-氨基己酸、谷氨酸单钠盐等。抗氧化剂例如是亚硫酸钠、焦硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸等。防腐剂例如是氯代丁醇、氯化苯甲烃铵、氯化苯齐松、苯汞盐、硫汞撒、苯乙醇、对羟甲基苯甲酸甲酯、对羟甲基苯甲酸丙酯等。等渗剂例如是氯化钠、葡萄糖、D-甘露醇、甘油等。pH调节剂例如是氢氧化钠、盐酸等。
本发明滴眼剂可以以常规滴眼剂相同的方式使用，例如用适宜的点眼瓶滴入眼中或者用喷雾器喷入眼中。
此外，如果需要，所述药物制剂中还可混入也可不混入着色剂、防腐剂、香料、芳香剂、甜味剂和其它药物。在制备糊剂、霜剂和凝胶剂时，可使用常规的稀释剂例如白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土等。
对于掺入本发明预防或治疗白内障药物中本发明活性化合物的量并不受特别限制，其可以在一个较宽的范围内选择，通常以制剂的总重量为基准，其范围是在约1-70％重量比，更优选是约5-50％重量比。
本发明预防或治疗白内障药物可以以任何方式使用，而适宜的用药方式可取决于制剂的不同形式、患者的年龄、性别和其它情况、所治疗疾病的严重程度等。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂可通过口服。注射剂可单独或与常规辅助液(如葡萄糖、氨基酸溶液)一起经静脉内使用，并且，如果必要，还可任意选择地经肌内、皮内、皮下或腹膜内途径单独使用。栓剂可经直肠内使用。软膏剂可在皮肤上使用。
本发明预防或治疗白内障药物剂量可根据用药方式、患者的年龄、性别和其它情况、所治疗疾病的严重程度等来选择，但所述剂量范围通常可以是每天每公斤患者体重约0.6-50mg本发明活性化合物。优选的是每一剂量单位含有所述活性化合物的量约为10-1000mg。
本发明最佳实施方式实施例通过下列预防或治疗白内障药物的制备例以及本发明活性化合物的活性试验更详细的阐明了本发明。
制备例1由下列组分制备薄膜包衣片剂。组分 量1-{1-[4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯甲酰基]-4-哌啶基｝-3，4-二氧喹诺酮 150gAvicel(微晶纤维素的商品名，由AsahiChemical Indust ries，Co.，Ltd.生产)40g玉米淀粉30g硬脂酸镁2g羟丙基甲基纤维素10g聚乙二醇-6000 3g蓖麻油 40g乙醇40g将本发明活性化合物、Avicel、玉米淀粉和硬脂酸镁混合并揉合，将混合物用常规冲头(R10mm)制成片剂用于蔗糖包衣。所得片剂用由羟丙甲基纤维素、聚乙二醇-6000、蓖麻油和乙醇组成的薄膜包衣剂进行包衣，得到薄膜包衣片剂。
制备例2由下列组分制备片剂.。组分量1-{1-[4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯甲酰基]-4-哌啶基｝-3，4-二氢喹诺酮 150g柠檬酸 1.0g乳糖 33.5g磷酸二钙 70.0g普郎尼克F-68(Pluronic F-68)30.0g十二烷基硫酸钠 15.0g聚乙烯吡咯烷酮 15.0g聚乙二醇(Carbowax1500) 4.5g聚乙二醇(Carbowax6000) 45.0g玉米淀粉 30.0g无水硬脂酸钠 3.0g无水硬脂酸镁 3.0g乙醇 适量将本发明活性成分、柠檬酸、乳糖、磷酸二钙、普郎尼克F-68和十二烷基硫酸钠混合，混合物用60号筛过筛并用含有聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax1500和6000的乙醇溶液制粒。如果需要，可向其中加入乙醇以使粉末状混合物呈糊状团。向所述混合物中加入玉米出淀粉并将混合物继续混合以形成均一的颗粒。将所得颗粒经过10号筛并装入浅盘中，然后在烘箱中于100℃下干燥12-14小时。经干燥的颗粒过16号筛并向其中加入无水十二烷基硫酸钠和无水硬脂酸镁，将混合物压片以形成所需要的形状。
为了避免弄湿，可将所得片剂核用滑石粉饰并涂覆。对片剂核进行衬底包衣。对于口服片剂，片剂核可粉饰多次。为了得到圆形和表面光滑的片剂，还可用润滑剂对其再进行衬底包衣和包衣。片剂可用着色剂材料进一步包衣直至得到所需颜色的片剂。干燥后，将包衣片剂磨光，得到光泽均匀的所需片剂。
药理学试验试验化合物1. 1-{1-[4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯甲酰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢喹诺酮方法在乙醚麻醉下将Wister雄鼠(体重280-330g，9周龄)的左肾摘除。一周后，经鼠尾部以1ml/kg的量(即60mg STZ/kg)静脉注射链尿菌素(STZ)在50mM柠檬酸缓冲液(pH4.5)中的溶液。给予STZ后，将鼠分成两组，其中一组，通过给鼠喂养含有试验化合物(0.2％)的饲料口服试验化合物。另一组，对鼠进行常规喂养(MF)(对照组B)。给予STZ后第4周和第16周，测定每只鼠的血糖浓度。结果如表1所示。
以4U/只的量每两天经皮下给予一次胰岛素控释制剂(Ultrarente)。给予STZ后第16周，用裸眼观察晶状体，如果观察到晶状体有明显的浑浊，则确定为白内障。结果如表2所示。组别对照组A既没有给予STZ也没有给予试验化合物的双肾齐全的正常Wister鼠对照组B既没有给予STZ也没有给予试验化合物的没有了左肾的Wister鼠对照组C给予了STZ但没有给予试验化合物的没有了左肾的Wister鼠试验化合物1给予了STZ和试验化合物1的没有了左肾的Wister鼠表1血糖浓度
表2
*p＜0.05，Fisher Exact试验**p＜0.05，Fisher Exact试验(基于对照组C和试验化合物1的数据来计算)由上述试验数据可以看出，当单独给予STZ时，许多试验动物会出现血糖水平升高并且可观测到白内障。相反地，在除了STZ外还给予了本发明活性化合物的情况下，血糖水平没有被降低，却还有所升高，但白内障被明显地抑制了。
权利要求
1.一种预防或治疗白内障的药物，其含有作为活性成分的至少一种选自下列的化合物下式喹诺酮化合物及其盐、5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因和5-羟基-7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因， 其中R1是低级链烷酰基取代的低级烷氧基基团，并且喹诺酮母核3-和4-位之间的键是单键或双键。
2.根据权利要求1的预防或治疗白内障的药物，其中活性成分为下式喹诺酮化合物或其盐 其中R1是低级链烷酰基取代的低级烷氧基基团，并且喹诺酮母核3-和4-位之间的键是单键或双键。
3.根据权利要求1的预防或治疗白内障的药物，其中括性成分为5-二甲基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因或5-羟基-7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因。
4.根据权利要求2的预防或治疗白内障的药物，其中活性成分为1-{1-[4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯甲酰基]-4-哌啶基}-3，4-二氢喹诺酮或其盐。
5.一种预防或治疗白内障的方法，其包括给温血动物包括人施用含有下列组分的预防或治疗白内障的药物，所述预防或治疗白内障的药物含有作为活性成分的至少一种选自下列的化合物下式喹诺酮化合物及其盐、5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因和5-羟基-7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因， 其中R1是低级链烷酰基取代的低级烷氧基基团，而喹诺酮母核3-和4-位之间的键是单键或双键。
6.根据权利要求5的方法，它包括施用权利要求2的药物，其中活性成分为下式喹诺酮化合物或其盐 其中R1是低级链烷酰基取代的低级烷氧基基团，并且喹诺酮母核3-和4-位之间的键是单键或双键。
7.根据权利要求5的方法，其中活性成分为5-二甲基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因或5-羟基-7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因。
8.根据权利要求6的方法，其中活性成分为1-{1-[4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯甲酰基]-4-哌啶基]-3，4-二氢喹诺酮或其盐。
全文摘要
一种预防或治疗白内障的药物以及一种利用该药物预防或治疗白内障的方法，所述药物含有作为活性成分的至少一种选自下列的化合物下式(1)喹诺酮化合物及其盐、5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因和5-羟基-7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因，其中R
文档编号A61K31/55GK1120810SQ9419176
公开日1996年4月17日 申请日期1994年2月22日 优先权日1993年2月23日
发明者山村由孝, 山下达也, 中村茂树, 小野川利幸, 山田能久, 辻前贤司, 小川英则, 森丰树, 富永道明 申请人:大塚制药株式会社