专利名称：新型维生素d同类物的制作方法
技术领域：
本发明涉及至今未知的一类化合物，该类化合物有消炎和免疫调节作用以及对某些细胞(包括癌细胞和皮细胞)的诱发分化和抑制不希望的增殖的强活性，涉及含这些化合物的药物制剂、制剂的剂量单位和其在治疗和预防甲状旁腺机能亢进，特别是与肾衰竭有关的继发性甲状旁腺机能亢进，包括糖尿病、高血压、痤疮、脱发、皮肤老化、免疫系统失调的许多疾病。诸如类风湿性关节炎和气喘的炎性疾病，以非正常细胞分化和/或细胞增殖为特征的疾病如牛皮癣和癌细胞中的应用，涉及预防和/或治疗类固醇诱发的皮肤萎缩以及促进骨生成和治疗骨质疏松。 在该通式中，X为氢或羟基；R1和R2可相同或不相同地代表氢或C1—4烃基；或者R1和R2一起与带X基的碳原子形成C3—8碳环；Q为单键或C1—4亚烃基；R1、R2和/或Q可选择性地以一个或多个氟原子取代。
在本发明的上下文中，烃基(亚烃基)指从直链、支链或环状、饱和或不饱和烃除去1(2)个氢原子后的残基。
R1和R2的例子分别包括(但不限于)氢、甲基、三氟甲基、乙基、乙烯基、正丙基、异丙基和环丙基以及丙烯—2—基。
R1和R2在一起的例子包括亚乙基、三—、四—、五亚甲基。
Q的例子包括(但不限于)单键、亚甲基、亚乙基、三亚甲基、二甲基亚甲基、CH＝CH、C≡C、CH2CH＝CH和CH2—C≡C。
本发明的化合物包括多于一个的非对映异构体形式(例如C—20上的R或S构型或星碳原子的构型—R1和R2不同时；在22，23双键上的E或Z构型和Q基团中存在双键时的E或Z构型)。本发明涉及纯态和混合态的所有这些非对映异构体。另外，一个或多个羟基被保护成为在体内可再转变成羟基的基团的前药也在本发明范围之内。
其中X为羟基的化合物I是优选的化合物，但其中X为氢的化合物实际上是另一类前药，这些化合物在体外是相对无活性的，但在病人服用后由酶的侧链羟基化转变成式I活性化合物(其中X＝OH)。
业已显示，1α，25—二羟基维生素D3(1，25(OH)2D3)影响白介素的作用和/或产生(Muller，K.等，Immunol.Lctt.17，361—366(1988))，指示出化合物在治疗以免疫系统机能障碍为特征的疾病的潜在用途，例如自身免疫疾病、爱滋病、宿主/移植物反应和移植排斥或以非正常白介素—1产生为特征的其它状况，例如类风湿性关节炎和气喘。
也已显示，1α，25(OH)2D3能够刺激细胞分化和抑制细胞过度增殖(Abe，E.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A..78，4990—4994(1981))，并且已有建议，此化合物可能用于以非正常细胞增殖和/或细胞分化为特征的疾病，诸如白血病、骨髓纤维变性和牛皮癣的治疗。
同时也已建议用1，25(OH)2D3或其前药1α—OH—D3治疗高血压(Lind，L.等，Acta Med.Scand.222，423—427(1987))和糖尿病(Inomatc，S.等，Bone Mineral 1，187—192(1986)。最近通过观察维生素D遗传抗性和脱发间的联系，1，25(OH)2D3的另一适应症用1，25(OH)2D3处理可促进生发(Lancet社论，March 4，P478(1989))。1，25(OH)2D3的局部应用减小雄性叙利亚大田鼠耳皮脂腺大小的事实显示此化合物可能用于治疗痤疮(Malloy，V.L.等，The Tricontinental Meeting for Imvestigetive Dermatology，Washing-lon(1989))。然而，1，25(OH)2D3的这种适应症的治疗可能性受到悉知的此激素对钙代谢的强作用的极大限制；增高血浓度将迅速产生高钙血。因此，此化合物和它的一些有效力的合成同类物对于用作药物治疗可能要求连续服用相对高剂量药物的例如牛皮癣、白血病或免疫疾病是不能完全满意的。
最近报道过许多维生素D同类物，它们与对于钙的代谢作用相比，在细胞分化诱导/细胞增殖抑制上显示了某种程度的选择性。维生素D同类物钙泊三醇(Calcipotriol)(INN)或钙泊三烯(Calcipotriene)(USAN)是世界公认的治疗牛皮癣安全有效的药物。
近期的研究(Colston，K.W.等，Biochem.Pharmacol.44，693—702(1992))支持这一观点，即维生素D衍生物可能抑制体内乳腺癌细胞增殖。维生素D同类物的有前途的免疫性质已有报道(Binderup，L.Biochem.Pharmacol，43，1885—1892(1992))。
具有共轭不饱和侧链的维生素D3同类物已有报道(PCT公告WO91/00855)(Binderup，E.等，Vitamin D，Gene Regulation，Structure—Fun—Ction Analysis and Clinical Application，ed.by Norman，A.W.，Bouillon，R.and Thomasset，M.，Walter der Gruyter，Berlin，(1991)，192—193)，特别是EB1089(1(S)，3(R)—二羟基—20(R)—(5’—乙基—5’—羟基—庚—1’(E)，3’(E)—二烯—1’—基)—9，10—断孕甾—5(Z)，7(E)，10(19)—三烯，一有共轭二烯侧链的骨化三醇同类物，是开拓抗癌药深入研究的主题(参见第九次维生素D讨论会摘要“Abstracts from Ninth Workshop onVitamin D”，May28—June2，1994，Orlando，Florida，USA)。
维生素D同类物的细小结构差异能在生物活性上产生大的变化这一事实(参见Binderup，L.等Biochem.Pharmacol.42，1569—1575(1991))意味着现有的知识状况不能推断出有优势选择性程度的维生素D同类物的结构，如与体外肠内维生素D受体结合亲和力相比体外较大的细胞分化活性所反映的选择性。而且，由于体外受体结合亲和力常常与体内研究的结果不一致这一事实使事情复杂化，这或许反映了化合物之间的药物动力学差异。
本发明的化合物是维生素D的22—烯—24—炔同类物，在结构上与任何维生素D同类物不同。用本发明的方法制备了具有20S和20R构型的两类同类物。这些化合物的活性高，选择性好。因此，与先有技术相比，式I的具体化合物显示了下述的一个或多个优点(a)对细胞分化或增殖的更强的效果；(b)与钙的代谢作用对照在细胞分化/增殖的强作用上的较大的选择性，(c)更高的酸稳定性(对口服重要)。
下表是本发明化合物和先有技术化合物钙泊三醇(见上)和EB1098(见上)的试验数据
a)此试验测定相对于1α，25(OH)2D3化合物对U937人类巨噬细胞白血病细胞的抗增殖效果。其数大于1时，说明与1α，25(OH2D3相比，化合物具有较高的抗增殖活性。试验完全按下述文献进行L.Binderup和E.Bramm，Biochem.Pharmacol.，37(1988)889—895。
b)此试验测定化合物在大鼠中相对于1α，25(OH)2D3的尿钙效应。其数小于1小时，说明化合物与1α，25(OH)2D3相比，钙分泌变化较小。此试验与上述试验相同，完全按下述文献进行L，Binderup和E.Bramm，Biochem.Pharmacol.，37，(1988)889—895。
c)在此试验中，化合物在25℃下用10微升(μl)浓2HCl/2H2O于0.6mlC2H3CN中的混合物处理，并用1H NMR(500MHz)测定近似半衰期。
从表中似乎可以得知，所希望有的抗增殖与不希望有的血钙活性的比率，化合物101高于钙泊三醇和EB1089。
因此，本发明的化合物特别适合于局部和全身治疗和预防以非正常细胞增殖和/或细胞分化为特征的人畜疾病，诸如某些皮肤病，包括牛皮癣和某些癌形式和/或免疫系统的失调，例如自身免疫疾病，包括糖尿病、宿主/移植物反应和移植排斥。本发明的化合物也适于炎性疾病的治疗，诸如类风湿性关节炎和气喘。痤疮、脱发和高血压是可用本发明化合物治疗的其它一些病况。最后，在以本发明化合物作局部处理后，观察到了皮肤的增厚，因此这些化合物可用于治疗或预防皮肤萎缩和皮肤老化，包括光老化。
因为本发明化合物在连续使用时产生高钙血的倾向较小，它们可望对长期治疗甲状旁腺机能亢进(特别是与肾衰竭相关的继发性甲状旁腺机能亢进)和促进骨生成以及治疗骨质疏松上是有价值的。
本发明的化合物可与其它的药物联合使用。本发明的化合物结合例如环孢菌素A治疗，防止移植排斥和宿主/移植物反应是很有利的。
式I的化合物可以方便地用方案1中的路线自维生素D衍生物1或2来制备。
本文中使用下面所列的标准缩写形式DMF＝N，N—二甲基甲酰胺Et＝乙基“HF”＝5％氟化氢/乙腈∶水(7∶1，V/V)Me＝甲基pet.ether＝石油醚(以戊烷为主)PPTS＝甲苯—4—磺酸吡啶翁r.t＝室温TBAF＝氟化四正丁铵·三水合物TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基THF＝四氢呋喃IHP＝四氢—4H—吡喃—2—基TMS＝三甲基甲硅烷基TsO＝甲基—4—磺酸盐(酯)。
方案1式工化合物的合成 方案1注释a)碱，例如正丁锂/IV(Y＝(EtO)2P(O)，Z＝H或被保护醇，例如OTHP、OTMS、OSiPh2Me)/THF/—70至20℃/20—200分钟b)汞灯/三重酶化剂，例如蒽醌/三乙胺/二氯甲烷/10—15℃/10—60分钟c)所有醇基的去保护，例如用“HF”/乙酸乙酯/20—200分钟，或用TBAF/THF/60℃/20—200分钟和/或PPTS/EtOH/50℃/20—200分钟 式中Z是氢、羟基、三烷基甲硅烷氧基或四氢—4—吡喃—2—基氧基。
通式II和III的化合物的合成叙述于制备实例5—12。
侧链结构单元通式IV的合成根据方案2所述的方法并叙述于制备实例1—4。
方案2侧链结构单元式IV的合成 Y ZHOOH or H↓ aTsO OH or H↓ bTsO 被保护醇或H↓ cBr被保护醇或H↓ d(EtO)2P(O) 被保护醇或HQ.R1，R2和Z的定义如上。
方案2注释a)TsCl/碱，例如KOH或吡啶/乙醚或二氯甲烷/0—25℃/0.5—5小时b)Z＝OH时3，4—二氢—2H—吡喃/PPTS/二氯甲烷/r.t./2—20小时或氯化三烷基甲硅烷/碱，例如三乙胺/THF/r.
t./1—24小时c)溴化钠/DMF/r.t/1—10小时a)亚磷酸三乙酯/110—150℃/0.4—4小时通式IV(其中Y＝OH，Z＝OH或H)的炔丙醇的合成叙述于化学文献(例如Mclamore，W.M.等人，J.Org.Chem.，19，570—574(1954)；Gouge，M.，Ann.Chim.6，648—702(1951)；Colonge，J.，Bull.Soc.Chim.Fr.，1959，408—412)中和/或为本领域技术人员所已知。
本发明的化合物意欲在上述人畜疾病治疗中有用的药物组合物中使用。
式I化合物(下文称活性组分)的有效治疗要求量自然将根据具体的化合物、给药方法和被治疗的哺乳动物而有不同，本发明的化合物可经非肠道、关节内、肠道或局部方法给药。肠道给药能很好吸收，是在全身性疾病治疗中的优选方法。在象牛皮癣或眼疾的皮肤病治疗中，局部或肠道给药形式是优先选择的。象气喘之类的呼吸道疾病，优先选择气溶胶形式的给药。
活性组分可以单独以原料化学品使用，但最好将其置于药物制剂中，通常活性组分为制剂重量的0.1ppm至0.1％。
“剂量单位”一词即单一的整体量，例如能给病人使用的一次剂量，并且易于处理和包装成为包括此活性组分或其与固、液药物稀释剂或载体的混合物的在物理和化学上稳定的单位剂量。
本发明的人畜使用的制剂包括活性组分和其药物学上可接受的载体，也可以加入其它的治疗组分。载体必须在与制剂中其它组分相容性的意义上是“可接受的”，并且对其接受者无害。
制剂包括例如适合于经口、直肠、非肠道(包括皮下、肌内和静脉)、关节内和局部给药的形式。
制剂可方便地制成剂量单位形式，并可用药学领域中任何悉知的方法来制备，所有的方法都包括将活性组分与构成一个或多个辅助组分的载体结合在一起的步骤。一般，制剂的制备是将活性组分与液体载体或极细的固体载体或者二者均匀而紧密地结合。然后在需要时将产品制成所要求的制剂形式。
适合于口服的本发明制剂可以是不连续的单位形式，如胶囊、粉袋剂、片剂或锭剂，它们都含有预定量的活性组分；可以是粉剂或颗粒剂的形式；可以是在非水液体或水液体中的溶液或悬浮液的形式；或是水包油乳液或油包水乳液的形式。活性组分也可以以大团剂、干药糖剂或膏剂给药。
片剂可通过将活性组分与选择使用的一种或多种辅助组分经压制或模制而成。压制的片剂可通过在一适合的机器中加压诸如粉状或粒状自由流动形式的活性组分而制备，也可选择性地混合以粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂。模制的药片可通过在一适合的机器里模塑粉状的活性组分和以惰性液体稀释剂润湿的适合载体的混合物来制取。
直肠用的制剂形式可为掺和了活性组分和如可可脂一类的载体的栓剂或用灌肠的形式。
适合的非肠道用制剂包括消毒的活性组分油制剂或水制剂，最好是与接受者的血等渗的。
适合的关节内使用的制剂可以是消毒的活性组分(可以是微晶形式)水制剂，例如微晶水悬浮液。也可将活性组分以脂质体制剂或可生物降解的聚合物体系用于关节内和眼科使用。
适合的局部使用的包括眼用的制剂包括液体或半液体制剂，诸如搽剂、洗剂、凝胶、敷剂、水包油或油包水乳液(如霜剂、软膏或糊剂)；溶液或悬浮液，诸如滴剂。
对气喘的治疗，可用吸粉、无喷罐的自推或喷雾制剂、微粉化或气雾化器。使用这些制剂时，其粒度最好是在10—100微米的范围。
这种制剂的最优选形式是来自粉末吸入装置或自推施粉制剂的肺部使用的细粉。如果是自推溶液和喷雾制剂，可选择有所需喷雾特性的(即能够产生有所需粒径的喷雾)阀或使活性组分成为控制粒径的悬浮粉尘来达到其作用。这些自推制剂可以是施粉制剂或是活性组分作为溶液或悬浮液液滴施撒的制剂。
自推施粉制剂最好包括固体活性组分的分散颗粒和大气压下沸点低于18℃的液体推进剂。液体推进剂可以是任何已知的适合于医药使用的推进剂，并可包括C1—6烷烃或卤代C1—6烷烃或其混合物，氯化的或氟化的C1—6烷烃是特别优选的。推进剂一般占制剂的45—99.9％(重量/重量)，活性组分为0.1ppm—0.1％(重量/重量)。
除上述组分外，本发明的制剂可包括一种或多种附加组分，诸如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。组合物可进一步含其它常用于治疗上述病理情况的治疗活性化合物。
本发明还涉及有上述病理状态的病人的治疗方法。该方法包括给需要治疗的病人施用有效量的一种或多种式I化合物，可以单独施用，也可与一种或多种常用于治疗所说病理状态的治疗活性化合物联合施用。用本发明化合物和/或进一步用治疗活性化合物治疗可以是同时或间隔进行。
在治疗全身性疾病时，式I化合物的日剂量为0.1—100μg，优选0.2—25μg。在皮肤病的局部治疗时，其软膏、霜剂或洗剂含式I化合物0.1—500μg/g，优选0.1—100μg/g。局部使用的眼膏、滴剂或凝胶含式I化合物0.1—500μg/g，优选0.1—100μg/g。口服组合物最好是片剂、胶囊或滴剂，每剂量单位含0.05—50μg/g，优选0.1—25μg/g式I化合物。
本发明现以下述非限制性总体步骤、制备例和实施例进行进一步的描述。
总体步骤、制备例和实施例化合物I的实施例列于表1，通式II和III的化合物列于表2。
引用1H NMR(300MHz)重氢氯仿溶液相对于内标四甲硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)的化学位移值(δ)，除非另外指明。多重峰的值，不管是标明(二重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q))或不标明(m)，给出了接近中点的值，除非引用了一范围(S＝单峰，b＝宽峰)。偶合常数(J)以赫磁(Hz)表示，常近似到最接近的单位。
醚为乙醚，经用钠干燥。THF用钠/二苯酮干燥。反应在室温下进行，除非另外注明。所指的后处理步骤包括用指定的溶剂(否则用有机反应溶剂)稀释、先用水然后用盐水提取、用无水硫酸镁干燥，并经真空浓缩得到残渣。用硅胶色谱法进行分离。
表1化合物号 实施例号 通式 20 QR1R2X位构型101 1 I R 单键 Et Et OH102 2 I S 单键 Et Et OH103 I R CH2Et Et OH104 I S CH2Et Et OH105 I R (CH2)2Et Et OH106 I S (CH2)2Et Et OH107 I R CH＝CHEt Et OH108 I S CH＝CHEt Et OH109 I R C≡C Et Et OH110 I S C≡C Et Et OH111 3 I R 单键 Me Me OH112 4 I S 单键 Me Me OH113 I R CH2Me Me OH114 I S CH2Me Me OH115 I R (CH2)2Me Me OH116 I S (CH2)2Me Me OH117 I R CH＝CHMe Me OH118 I S CH＝CHMe Me OH119 I R C≡C Me Me OH120 I S C≡C Me Me OH121 I R 单键 CF3CF3OH122 I S 单键 CF3CF3OH
表2化合物 制备 通式 20 QR1R2X号 例号 位构型201 5 II R 单键Et Et OH202 6 II S 单键Et Et OH203 II R CH2Et Et OH204 II S CH2Et Et OH205 II R (CH2)2Et Et OH206 II S (CH2)2Et Et OH207 II R CH＝CH Et Et OH208 II S CH＝CH Et Et OH209 II R C≡CEt Et OH210 II S C≡CEt Et OH211 7 II R 单键Me Me OH212 8 II S 单键Me Me OH213 II R CH2Me Me OH214 II S CH2Me Me OH215 II R (CH2)2Me Me OH216 II S (CH2)2Me Me OH217 II R CH＝CH Me Me OH218 II S CH＝CH Me Me OH219 II R C≡CMe Me OH220 II S C≡CMe Me OH221 II R 单键CF3CF3OH222 II S 单键CF3CF3OH301 9 IIIR 单键Et Et OH302 10 IIIS 单键Et Et OH303 IIIR CH2Et Et OH304 IIIS CH2Et Et OH305 IIIR (CH2)2Et Et OH306 IIIS (CH2)2Et Et OH307 IIIR CH＝CH Et Et OH308 IIIS CH＝CH Et Et OH309 IIIR C≡CEt Et OH
表2(续)化合物制备通式20 Q R1R2X号例号 位图型310 IIIS C≡C Et Et OH31111 IIIR 单键 Me Me OH31212 IIIS 单键 Me Me OH313 IIIR CH2Me Me OH314 IIIS CH2Me Me OH315 IIIR (CH2)2Me Me OH316 IIIS (CH2)2Me Me OH317 IIIR CH＝CHMe Me OH318 IIIS CH＝CHMe Me OH319 IIIR C≡C Me Me OH320 IIIS C≡C Me Me OH321 IIIR 单键 CF3CF3OH322 IIIS 单键 CF3CF3OH总体步骤1化合物1或2与通式IV(Y＝(EtO)2P(O)，Z＝H或被保护羟基，例如OTHP、OTMS、OSiph2Me)的化合物缩合成通式II化合物将化合物1或2(0.5克)和通式IV化合物溶于THF(15ml)，并冷却至-70℃。加入正丁锂(0.6ml，1.5M于己烷)，混合物在-70℃下搅拌15分钟，接着温热至室温。继续搅拌1.5小时，经用色谱法分离，得到通式II的化合物。总体步骤2通式II化合物至通式III化合物的异构化将通式II化合物(0.1mmol)、蒽(0.2mmol)和三乙胺(0.05ml)于二氯甲烷中的溶液置于有氩气保护的派力斯烧瓶中，在搅拌和约10℃的温度下用TQ760Z2型(Hanau)高压紫外灯的紫外线照射20分钟。反应混合物经真空浓缩并用石油醚(2×5ml)处理。经过滤后，滤液真空浓缩，色谱法纯化(洗脱剂二氯甲烷和石油醚混合物)，得到标题化合物。总体步骤3用“HF”处理进行通式III化合物至相应的化合物I的脱保护反应在氩气保护和搅拌下将乙腈(1.0ml)加入通式III的化合物(0.05mmol)于乙酸乙酯(0.25ml)中的溶液，接着加入5％的氢氟酸于乙腈/水(7∶1)中的溶液(0.8ml)。在环境温度下继续搅拌45分钟。加入碳酸氢钠饱和水溶液(10ml)，并将反应混合物进行后处理(乙酸乙酯)。残渣用色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯，或乙酸乙酯和己烷或戊烷的混合物)，得到标题化合物。总体步骤4用氟化四正丁铵处理进行通式化合物III至相应化合物I的脱保护反应在60℃和氩气保护下将TBAF(300mg)于THF(5ml)中的溶液加入通式III的化合物(0.16mmol)于THF(5ml)中的溶液，同时搅拌。然后在60℃下继续搅拌1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后进行后处理(乙酸乙酯)。残渣用色谱法纯化(洗脱剂0％—50％石油醚于乙酸乙酯中的溶液)，得到标题化合物。总体步骤5用甲苯—4—磺酸吡啶鎓处里进行通式III的化合物至相应化合物I的脱保护反应将PPIS(2mg)加入通式III化合物(0.16mmol)于99％乙醇(2ml)中的溶液，此混合物于50℃和氩气保护下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，然后进行后处理(乙酸乙酯)。粗产物用色谱法纯化(洗脱剂0％—50％石油醚于乙酸乙酯中的溶液)，得到标题化合物。制备例13—乙基—6—(4—甲苯磺酰氧基)—己—4—炔—3—醇，化合物401将冰冷却的4—甲苯磺酰氯(6.4g)和4—乙基己—2—炔—1，4—二醇(Mclamore，W.M.等，J.Org，Chem.，19，570—574(1954)和Gouge，M.，Ann，Chim.，6，648—702(1951))(4.0g)于乙醚(40ml)中的溶液与粉状氢氧化钾(15g)一起搅拌2小时。加水后，将混合物用乙醚(2×250ml)提取。处理后用色谱法纯化(洗脱液乙醚/戊烷1∶1(V/V))，得到标题化合物(6.5g)。
1H NMR0.91(t，6H)，1.55(q，4H)，1.83(S，1H)，2.45(s，2H)，4.76(S，2H)，7.36(d，2H)，7.82(d，2H)。制备例24—乙基—4—(四氢—4H—吡喃—2—基氧基)—1—(4—甲苯磺酰氧基)己—2—炔，化合物402
在室温下将化合物401(6.5g)、PPTS(0.73g)和3，4—二氢—2H—吡喃(2g)于二氯甲烷(33ml)中的溶液搅拌17小时。加入二氯甲烷(250ml)，用盐水(250ml)洗涤溶液。用色谱法进行处理(洗脱剂乙醚/戊烷1∶1(V/V))，得到标题化合物(7.1g)。
1H NMR0.85(t，6H)，1.55(q，4H)，1.42—1.90(m，6H)，2.45(S，3H)，3.47(m，1H)，3.89(m，1H)，4.79(S，2H)，4.85(m，1H)，7.35(d，2H)，7.82(d，2H)。制备例31—溴—4—乙基—4—(四氢—4H—吡喃—2—基氧基)己—2—炔，化合物403在室温下将化合物402(7.0g)和溴化钠(7.0g)于DMF(50ml)中的混合物搅拌4小时。加入乙醚(300ml)，混合物用色谱法处理(洗脱剂乙醚/戊烷1∶1(V/V))，得到标题化合物(3.9g)。
1H NMR0.96(t，3H)，0.96(t，3H)，1.45—1.90(m，10H)，3.51(m，1H)，3.95(m，1H)，3.98(s，2H)，5.00(m，1H)。制备例44—乙基—4—(四氢—4H—吡喃—2—基氧基)己—2—炔—1—基膦酸二乙酯，化合物404将化合物403(2.0g)和亚膦酸三乙酯(4.2ml)的混合物加热至130℃1.5小时。真空(油泵)除剩余亚磷酸三乙酯2小时，得到标题化合物(2.2g)。
1H NMR0.96(m，6H)，1.35(t，6H)，1.45—1.95(m，10H)，2.81(d，J＝21.7Hz，2H)，3.5(m，1H)，3.93(m，1H)，4.18(m，4H)，5.05(m，1H)。制备例5化合物201总体步骤1；化合物1原料化合物IV化合物404色谱洗脱剂乙醚/戊烷1∶3(V/V)1H NMR0.05(m，12H)，0.56(s，3H)，0.85(s，9H)，0.89(s，9H)，0.94(t，6H)，1.05(d，3H)，1.10-2.25(m，24H)，2.30(bd，1H)，2.55(dd，1H)，2.87(bd，1H)，3.48(m，1H)，3.93(m，1H)，4.21(m，1H)，4.52(m，1H)，4.93(m，1H)，4.98(m，1H)，5.05(m，1H)，5.44(d，J＝15.8 Hz，1H)，5.82(d，1H)，5.99(dd，J＝15.8Hz and J＝8.8Hz，1H)，6.44(d，1H).制备例6化合物202总体步骤1；化合物2原料化合物IV化合物404色谱洗脱剂二氯甲烷/戊烷2∶1(V/V)1H NMR0.06(m，12H)，0.50(s，3H)，0.85(s，9H)，0.89(s，9H)，0.82-1.00(m，9H)，1.00-2.20(m，24H)，2.30(bd，1H)，2.55(dd，1H)，2.86(bd，1H)，3.46(m，1H)，3.94(m，1H)，4.21(m，1H)，4.52(m，1H)，4.93(m，1H)，4.98(m，1H)，5.01(m，1H)，5.43(d，J＝15.9Hz，1H)，5.81(d，1H)，5.98(dd，J＝15.9Hz and J＝9.6Hz，1H)，6.44(d，1H).制备7化合物211总体步骤1化合物1原料化合物II4—甲基—4—(四氢—4H—吡喃—2—基氧基)戊—2—炔—1—基膦酸二乙酯，由4—甲基戊—2—炔—1，4—二醇(Gouge，M.，Ann，Chim.，6，648—702(1951))制备，如方案2所述。
色谱洗脱剂乙醚/戊烷1∶10(V/V)。制备例8化合物212总体步骤1；化合物2原料化合物II4—甲基—4—(四氢—4H—吡喃—2—基氧基)戊—2—炔—1—基膦酸二乙酯(见制备7)。
色谱洗脱剂乙醚/戊烷1∶10(V/V)制备例9化合物301总体步骤2原料化合物II化合物201色谱洗脱剂乙醚/戊烷1∶10(V/V)1H NMR0.05(m，12H)，0.54(s，3H)，0.86(s，18H)，0.95(m，6H)，1.05(d，3H)，1.08-2.25(m，25H)，2.43(dd，1H)，2.82(bd，1H)，3.48(m，1H)，3.91(m，1H)，4.18(m，1H)，4.34(m，1H)，4.85(m，1H)，5.03(m，1H)，5.17(m，1H)，5.43(d，J＝15.8Hz，1H)，5.99(dd，J＝15.8Hz and J＝8.7Hz，1H)，6.00(d，1H)，6.44(d，1H).制备例10化合物302总体步骤2原料化合物II，化合物202色谱洗脱剂二氯甲烷/戊烷4∶1(V/V)
1H NMR0.05(m，12H)，0.49(s，3H)，0.86(s，18H)，0.75-2.00(m，32H)，2.11(m，1H)，2.20(dd，1H)，2.44(dd，1H)，2.81(bd，1H)，3.47(m，1H)，3.95(m，1H)，4.18(m，1H)，4.36(m，1H)，4.85(m，1H)，5.01(m，1H)，5.17(m，1H)，5.43(d，J＝15.9Hz，1H)，5.97(dd，J＝15.9Hz and J＝9.6Hz，1H)，6.00(d，1H)，6.22(d，1H).制备例11化合物311总体步骤2原料化合物II化合物211色谱洗脱剂二氯甲烷/戊烷4∶1(V/V)制备12化合物312总体步骤2原料化合物II化合物212色谱洗脱剂二氯甲烷/戊烷4∶1(V/V)实施例11(S)，3(R)—二羟基—20(R)—(5—乙基—5—羟基—庚—1(E)—烯—3—炔—1—基—9，10—断—孕甾—5(Z)，7(E)，10(19)—三烯(化合物101)方法总体步骤3原料化合物301色谱洗脱剂乙酸乙酯1H NMR0.56(s，3H)，1.03(t，6H)，1.05(d，3H)，1.15-2.25(m，21H)，2.31(dd，1H)，2.60(m，1H)，2.83(m，1H)，4.23(m，1H)，4.43(m，1H)，5.00(m，1H)，5.33(m，1H)，5.43(d，J＝15.8Hz，1H)，5.99(dd，J＝15.8Hz and 8.8Hz，1H)，6.01(d，1H)，6.37(d，1H).实施例21(S)，3(R)—二羟基—20(S)—(5—乙基—5—羟基—庚—1(E)—烯—3—炔—1—基—9，10—断孕甾—5(Z)，7(E)，10(19)—三烯(化合物102)方法总体步骤3原料化合物302色谱洗脱剂乙酸乙酯1H NMR0.50(s，3H)，0.95(d，3H)，1.03(t，6H)，1.10-2.25(m，21H)，2.31(dd，1H)，2.60(m，1H)，2.83(dd，1H)，4.23(m，1H)，4.43(m，1H)，5.00(m，1H)，5.28(m，1H)，5.42(d，J＝15.9Hz，1H)，5.98(dd，J＝15.9Hz and 9.7Hz，1H)，6.01(d，1H)，6.37(d，1H).实施例31(S)，3(R)—二羟基—20(R)—(5—甲基—5—羟基—己—1(E)—烯—3—炔—1—基)—9，10—断—孕甾—5(Z)，7(E)，10(19)—三烯(化合物111)方法总体步骤3原料化合物311色谱洗脱剂乙酸乙酯实施例41(S)，3(S)—二羟基—20(S)—(5—甲基—5—羟基—己—1(E)—烯—3—炔—1—基—9，10—断—孕甾—5(Z)，7(E)，10(19)—三烯(化合物112)方法总体步骤3原料化合物312色谱洗脱剂乙酸乙酯实施例5含化合物101的胶囊将化合物101溶于花生油至最后浓度为1μg/ml油。加热混合10重量份明胶、5重量份甘油。0.08重量份山梨酸钾和14重量份蒸馏水，并将其制成明胶软胶囊。每个软胶囊装入100μl化合物101的油溶液。实施例6含化合物101的皮肤用霜剂将化合物101(0.05mg)溶于杏仁油(1g)。在此溶液中加入矿油(40g)和自乳化蜂蜡(20g)。混合物加热液化。加入热水(40m1)后，将混合物充分混合。所得到的霜剂每克含约0.5μg化合物101。
权利要求
1.式I的化合物 式中X是氢或羟基；R1和R2可相同或不相同地代表氢或C1—4烃基；或者R1和R2一起与带X基的碳原子形成C3-8碳环；Q为单键或C1-4亚烃基，烃基(亚烃基)系指从一直链、支链或环状饱和或不饱和碳氢化合物除去1(2)个氢原子后的残余基团；R1、R2和/或Q可选择性地被一个或多个氟原子所取代；和I的前药，前药中的一个或多个羟基被保护成为在体内可再转变成羟基的基团。
2.权利要求1的式I化合物，其中Q为单键。
3.权利要求1的式1化合物，其中X为羟基。
4.权利要求1—3任一项的化合物的纯立体异构体，或这种立体异构体的混合物。
5.权利要求4的化合物的立体异构体，该异构体的C—20为R构型。
6.权利要求1的化合物，该化合物为1(S)，3(R)—二羟基—20(R)—(5—乙基—5—羟基—庚—1(E)—烯—3—炔—1—基)—9，10—断—孕甾—5(Z)，(7E)，10(19)—三烯。
7.生产权利要求1的式I化合物的方法，该方法是将1(S)，3(R)—双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)—20(R或S)—甲酰基—9，10—断—孕甾—5(E)，7(E)，10(19)—三烯在四氢呋喃中、在一强碱(诸如正丁锂)存在下于—70至20℃下与通式IV的化合物反应10—100分钟， 产生通式II的化合物， 式中Y为(EtO)2PO；Z＝H或被保护醇，例如四氢吡喃氧基、三甲基甲硅烷氧基；Q、R1、R2定义如权利要求1；式II化合物经5E至5Z的三重敏化光异构化，接着用氢氟酸、氟化四正丁铵和/或对甲苯磺酸吡啶鎓脱甲硅烷基化以形成所需要的权利要求1的式I化合物。
8.一种药物组合物，该组合物含有效量的权利要求1—6的一种或多种化合物和药物上可接受的无毒载体和/或辅助剂。
9.权利要求8的药物组合物，该组合物呈剂量单位形式，含剂量单位重0.1ppm至0.1％的式I化合物。
10.一种治疗和预防下列许多疾病的方法，该疾病包括甲状旁腺机能亢进和自身免疫疾病(包括糖尿病)、高血压、痤疮、脱发、皮肤老化(包括光老化)、免疫系统失调、诸如类风湿性关节炎和气喘等炎性疾病、诸如牛皮癣之类的以非正常细胞分化和/或细胞增殖为特征的疾病、甾体诱发的皮肤萎缩，以及促进骨生成和治疗骨质疏松的方法，该方法包括对需要治疗的病人给以有效量的权利要求8的药物组合物。
11.权利要求1—6任一项的化合物在制备用于治疗和预防下列许多疾病的药物中的用途，其中所述疾病包括甲状旁腺机能亢进和自身免疫疾病(包括糖尿病)、高血压、痤疮、脱发、皮肤老化(包括光老化)、免疫系统失调、诸如类风湿性关节炎和气喘等炎性疾病、诸如牛皮癣之类的以非正常细胞分化和/或细胞增殖为特征的疾病、甾体诱发的皮肤萎缩，以及在制备用于促进骨生成和治疗骨质疏松的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式I的化合物，其中X为氢或羟在；R
文档编号A61P17/00GK1125941SQ94192588
公开日1996年7月3日 申请日期1994年7月1日 优先权日1993年7月12日
发明者G·格鲁索伦森 申请人:里奥药物制品有限公司