专利名称：制备淀粉降解产物的方法
技术领域：
本发明涉及通过降解淀粉或淀粉衍生物来制备分子量分布较窄的淀粉降解产物的方法。
淀粉降解产物，特别是羟乙基淀粉(HES)在许多的医药领域中起着重要的作用，其中主要是作为血浆增充剂，还可用于透析(腹膜透析(Peritonealdialyse))中。
此外还需服用合乎饮食卫生的淀粉降解产物。
到目前为止，是采用水解和淀粉酶降解淀粉来制备HES。例如DE-C3313600公开了一种酶解法。
用已知的化学或生化方法得到的产物具有较宽的分子量分布，并带有大量的低分子化合物，如葡萄糖、麦芽糖或低聚糖，其中还有如氯化钠或所添加的酶之类的副产物。这些不需要的成分必须用其他的处理步骤除去，如通过有机试剂(丙酮、异丙醇)进行沉淀，或者是超虑，但这是花费较大的，而且降低了产率。然而这样的精制操作却是必不可少的，这是因为大家都力求得到分子量分布尽可能地窄而且纯度高的产品。
DE-A-4132701就公开了一种这样的方法，其中用超声波处理淀粉或淀粉衍生物在水中的混合物(分散液、悬浮液或溶液)。由此，可根据处理时间和所需的声波强度来调整所需的平均分子量，使其分子量分布非常窄，而且没有不希望的低分子成分。
然而该方法在工艺上是非常昂贵的，而且在降解淀粉时需要很高的能量耗费。
DE-A-3304775披露了一种解聚多糖的方法，其中只使用螺旋结构的多糖的溶液，而不使用单链结构或聚集构象的多糖的溶液。另外，它还提到，超声波解聚法对于大规模的工业可行的解聚是不适合的。
根据WO93/21008，在一个空腔(活塞装置)中对淀粉施加一次或多次非连续性的压力变化，以进行物理性质的改变。该方法所用的是压力容器(Pascalisator)。在这种情况下，只是对样品或流体施加静态压力。此方法没有达到分子量的降解。因而该方法不适合于用来得到分子量分布窄的淀粉降解产物。
因此本发明的目的是提供一种可实施刚开始所提到的方法的方法，该方法在技术上非常简单，而且在降解时只需要相对较低的能量消耗，其中最大可能地避免了淀粉中所不希望的低分子成分的形成，且降解产物具有非常高的产率。
本发明的方法是通过高压均化裂解来实现的。
与本领域普通技术人员所熟知的超声波技术相比，本发明的方法具有以下优点可以利用在制备乳液或分散液所使用的各种技术，并且这种技术在大多数企业中都是业已存在的，因此投资花费就相对较低。而且，与超声波技术相比，高压均化法的能量消耗也较低。
在本发明所用的方法中，借助高压泵装置由精密分解阀(Prazisions-Aufschlussventil)压入流体以进行均化。所需的压力(500×105帕斯卡-＞2000×105帕斯卡)和通过次数取决于最终分子量。在该阀门中通有高功率密度的气蚀区，在该区域中，高分子链在较大的局部拉应力、压缩应力和切应力的共同作用下被破坏，或者是粉碎。本发明可进行粉碎长链结构的淀粉或淀粉衍生物的处理。
与DE-A-3304775的方法相比，本发明的方法具有以下优点无螺旋结构的支链多糖也可被降解，而这是已知方法所不能达到的。
根据本发明，通过改变所施加的压力、处理的次数、温度、淀粉或淀粉衍生物的浓度以及pH值，可行到所希望的平均分子量(重均分子量Mw)，其中分子量分布较窄，最低分子量为100000道尔顿，而且没有不希望的低分子成分。特别是产率可达到约100％。
除此以外，本发明方法不需要添加酸水解降解所需要的酸或者是酶降解所需要的酶，这样就将进一步纯制工作例如用有机溶剂进行的沉淀或透滤降至最小程度。
作为起始原料，优选使用天然淀粉、部分水解的淀粉或其衍生物，其中，淀粉可以是没有淀粉酶或淀粉酶少(＜5％淀粉酶)的支链淀粉。优选的是使用玉米淀粉、稻米淀粉和/或Sorghum淀粉。
淀粉衍生物是部分水解的淀粉或其他的淀粉衍生物，例如羟烷基-或烷氧基-淀粉衍生物，特别是羟乙基淀粉衍生物。部分水解的淀粉衍生物可通过酸水解和/或酶解来得到。
淀粉或淀粉衍生物可以为水分散液、悬浮液或溶液的形式。如果是悬浮液的话，可以是非胶体形式的不溶性淀粉分散液。溶液优选为溶解在水中的淀粉或淀粉衍生物。另外还可以使用淀粉或淀粉衍生物在水中的胶体混合物。这样的水溶液也可以是含有5-40wt％淀粉或淀粉衍生物的糊状物，其中，后者的分子量应大于200000道尔顿。另一方面也可以是5-60wt％的淀粉或淀粉衍生物的水悬浮液。
事先经过水解或酶解的淀粉衍生物，不必先从水分散液或溶液中分离，即可进行高压均化。
高压均化可以用已知的方式，用合适的处理装置来进行。
均化反应的条件一般取决于起始物、反应混合物以及特别是所要达到的结果，而这是根据所需的淀粉降解产物的平均分子量已预先确定的。
均化一般在5-95℃的温度下进行，其中优选为从室温到20℃。
均化的压力为500×105-2000×105帕斯卡，其中也可以施加超过2000×105帕斯卡的极限的压力。
在均化反应器中进行几次的压力处理(过程)后，一般就可达到饱和水平，不需进一步的处理。每次处理过程就是对试验物料进行一次裂解挤出。压力越高，淀粉聚合物的降解就越大，也就是说随着压力的增加，得到的平均分子量就越小。本发明方法的优点在于通过预先确定的处理过程次数，就可以得到相对较轻的分子量，而酸水解却需要持续地进行粘度监控。
因此，通过选择条件，而无需麻烦的粘度监控，即可以得到相对较轻的最终平均分子量。
根据本发明方法得到的淀粉降解产物优选用于制备醚化的或酯化的淀粉(HES，如乙酰基淀粉)，而且产率很高。该淀粉降解产物(特别是HES)具有医药用途，特别是在增容剂(Volumenersatzmittel)领域。
另外，根据本发明方法制备的淀粉降解产物的具体用途包括作为临床、特别是非肠胃用途的药物成分。根据本发明方法制备的淀粉降解产物还可以用于药物组合物，这包括腹膜透析液或血浆代用品。
如果要除去本发明的降解产物中在前述步骤中产生的低分子成分，可以用透滤中已知的方法，通过选择适当的膜将它们去除。最后，用常规的方法(真空浓缩溶液，或冷冻干燥和喷雾干燥)使通常存在于溶液中的淀粉降解产物处于干燥状态。
图1和2表示的是高压均化对制备HES450(平均分子量＝450000道尔顿)的作用。在图1中，表明平均分子量的下降取决于处理过程的次数，而图2表明的是在渗透色谱法中以光散射表示的分子量分布与洗脱体积(重量平均值)之间的关系。
下述实施例进一步阐述本发明。
用环氧乙烷通过已知的方式将平均分子量为2689000道尔顿的部分降解的成熟玉米淀粉转化为HES。在50-70℃的温度、大约1600bar的压力下，在Fa.APV-Gaulin，Lubeck均化器中，将15wt％的未纯化HES产物溶液共均化10次。在10次的处理过程之后，如图1所示，分子量(重量平均值Mw)为大约670300道尔顿。
权利要求
1.制备淀粉降解产物的方法，其中降解水分散液、悬浮液或溶液形式的淀粉或淀粉衍生物，所述淀粉衍生物是通过酸水解和/或酶解得到的部分水解的淀粉，其特征在于，降解是通过在5-95℃和500×105－2000×105帕斯卡或更高的压力下的高压均化来进行的。
2.如权利要求1的方法，其特征在于，所述高压均化进行一次以上。
3.如权利要求1或2的方法，其特征在于，所述淀粉衍生物的平均分子量为＞200000道尔顿。
4.如权利要求3的方法，其特征在于，淀粉是天然淀粉。
5.如权利要求1或4的方法，其特征在于，使用通过糊化制得的天然淀粉的水分散液，天然淀粉的含量优选为5-60wt％。
6.如权利要求1或2的方法，其特征在于，使用部分水解的淀粉或部分水解的淀粉衍生物的5-40wt％水分散液。
7.如权利要求1或2的方法，其特征在于，在水解或醚化后得到的反应混合物，不经过分离反应产物就进行高压均化。
8.如权利要求1或2的方法，其特征在于，高压均化在室温下进行。
9.如权利要求1或2的方法，其特征在于，所述淀粉是支链淀粉。
全文摘要
本发明涉及通过用高压均化处理淀粉或淀粉衍生物来制备分子量分布窄的淀粉降解产物。所得到的淀粉降解产物产率高，而且分子量分布窄。
文档编号A61K31/715GK1161045SQ95195412
公开日1997年10月1日 申请日期1995年9月26日 优先权日1994年9月29日
发明者克劳斯·佐默迈尔, 迈克尔·格尔克, 克劳斯·亨宁 申请人:弗雷泽纽斯股份公司