专利名称：防治原发性子宫内膜增生的方法
子宫内膜(endometrum)由组织、血管和可受雌激素刺激而增生的腺体组成。处在正常月经期的妇女，每月激素的波动可引发子宫内膜的生长和脱落。如果妇女受孕，子宫内膜则起营养发育胚胎的作用。
随着雌激素水平的不断增高，子宫内膜也一直保持其生长的状态，从而引起子宫内膜组织的过多或子宫内膜的增生。子宫内膜的过度生长常常是良性状态，但也可能是子宫内膜癌的前兆。由于这种危险的存在，医生极力主张妇女应避免期任用可造成子宫内膜增生的雌激素治疗，而主张寻求引起雌激素过剩的果断的治疗。
如果没有黄体酮激素的平衡作用，那么，雌激素对子宫内膜不断的刺激将导致子宫内膜的生长过度和潜在的子宫内膜癌。例如一名妇女月经后开始雌激素代用品治疗，并且没有用黄体酮；假如是一名明显超重的妇女，由于过度的身体肥胖而导致雌激素的过量产生；或假如一名妇女患有妨碍其维持体内适当激素平衡的疾病，如多囊卵巢疾病，则也可能出现子宫内膜的过度生长和潜在的子宫内膜癌。
许多子宫内膜癌的病例与称为“子宫内膜增生”的疾患前兆有关系。子宫内膜增生可按其是否存在细胞学上的异常，是否存在发育不良及所构建模式的复杂程度来分类。细胞学异常对其发展癌变的可能性是最有预测性的指标。
细胞学异常的初级或囊样增生中约有8％的机遇发生癌变。而有细胞学异常的复合增生或腺瘤型增生产生癌变的机遇为29％。不存在细胞学异常时初级增生的癌变率为1％，复合增生的癌变率为3％。
妇科学家通过检查作为活检取下的子宫内膜组织或通过所谓的宫颈扩张与刮宫术，包括扩张子宫颈和使用一个锐利弧形的器具刮下完整的子宫内膜的方法来检查子宫内膜组织以诊断疾病。以上两种检查方法都不能用常规方法完成。因而，医生建议有子宫内膜生长过度症状的妇女或有发展成子宫内膜生长过度危险的妇女(包括使用雌激素治疗的绝经后的妇女及肥胖或有生育问题的妇女)最好用上述方法检查。
医生根据几种因素决定治疗方法，首先，他们检验来自活组织检查或宫颈扩张与刮宫术的细胞。如果细胞是正常的，只是过于饱满，那么这种情况发展癌变的可能性或许比表现出不规则增大的细胞核以及细胞其他异常特性发展癌变的可能性要小。在在某些情况下宫颈扩张与刮宫术可显示癌变已经扩散。
妇女的年龄和生孩子的愿望也是考虑的因素。子宫内膜过度生长的绝经后妇女，即使其子宫内膜细胞不异常一些医生们也劝她们切除子宫(外科摘除子宫)。另一些医生则使用更保守的治疗方法，包括子宫扩张与刮宫术(可以是一治疗和诊断工具)，或使用激素治疗。对年青妇女，除了癌变已实际上存在或子宫内膜细胞严重异常外医生很少建议子宫切除。
由雌激素治疗导致子宫内膜过度生长的妇女应当在每月治疗的后12天，将黄体酮加到激素中。这种治疗6个月以后，医生另取子宫内膜标本检查。如果子宫内膜增生仍然存在，那么该妇女要么停用雌激素，要么整月服用雌激素和黄体酮两种药。如果子宫内膜过度生长仍然存在，则有必要将子宫切除。
然而，目前治疗上面存在的问题是需要一种防治原发性子宫内膜增生和由此发展成子宫内膜癌的新方法。
本发明提供了防治子宫内膜增生的方法，它包括给需要治疗的患者服用有效剂量的式I化合物及其药学上适用的盐和其溶剂化物，
式I中，R1和R3独立地为H、-CH3、
(C1-C6烷基)或
，其中Ar为任选取代的苯基；R2系选自四氢吡咯子基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
本发明涉及发现选自2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类(苯并噻吩类)(式I)的一组化合物可用于防治原发性子宫内膜增生。
本发明提供的治疗和预防方法是给需要治疗的受试者服用防治原发性子宫内膜增生或其病症有效剂量的式I化合物或药学上适用的盐及其溶剂化物。
术语“防治”具有通常认可意义，它包含阻止、预防、抑制、减慢、停止或逆转病情的发展及其严重性或产生的症状。因此，如果合适，本发明方法既包括医学治疗，也包括预防服用。
雷洛昔芬是本发明优选的化合物，它是式I化合物的盐酸盐，其中R1和R3为氢，R2为1-哌啶基。
通常将至少一个式I化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体配制并将它们压制成片剂，或配成酏剂以及制成方便口服给药或经肌内、静脉途径给药的溶液剂。本发明化合物可以经皮给药，也可制成控释剂型等。
本发明方法中使用的化合物可根据已有的方法制备，如美国专利US4,133,814、US4,418,068和US4,380,635等中的详细方法，将所有这些方法收编在本申请中作为参考。一般来讲，本发明方法用含有6-羟基和2-(4-羟基苯基)的苯并[b]噻吩为起始原料。起始化合物被保护、酰化并脱保护，生成式I化合物。在上述美国专利中提供了合成所述化合物的实例。术语“任选取代的苯基”包括苯基、由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟及三(氯或氟)甲基一次或二次取代的苯基。
本发明方法中应用的化合物与范围较广的有机和无机的酸与碱生成药学上适用的酸和碱加成盐，并且包括药物化学中常用的生理上合适的盐。所述的盐也属本发明的内容。用于生成所述盐的典型无机酸有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸和连二磷酸等。也可用有机酸成盐如脂肪单羧酸及二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香酸、脂肪或芳香磺酸等。因此，药学上适用的盐包括醋酸盐、苯乙酸盐、三氟醋酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、焦碳酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等等。优选的盐为盐酸盐。
药学上适用的酸加成盐通常可由式I化合物与等当量的或稍过当量的酸反应制得。常常将反应物置于互溶剂如乙醚或苯中反应。其盐通常约1小时到10天内从溶液中析出，经过滤分离，或用其它方便的手段蒸去溶剂。
形成盐常用的碱包括氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物，碳酸盐，以及脂肪族伯胺，仲胺，叔胺和脂肪族二胺。用于制备加成盐的碱尤其包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、乙二胺和环己胺。
一般讲，药学上适用的盐与其原先的化合物相比可增加其溶解性，因此通常更适合配制液体制剂或乳剂。
药学制剂可通过本技术领域已知的方法来制备。例如，将化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起制成片剂、胶囊剂、混悬液剂、粉剂等。适用于所述制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例如下填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；阻止溶出剂如石蜡；吸收促进剂如季胺类化合物；表面活性剂如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯；吸附性载体如高岭土和膨润土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙和固态聚乙二醇。
可将本发明化合物配制成便于口服给药的酏剂和溶液剂，也可配成适于非肠道给药(如经肌内、皮下，或静脉途径给药的溶液剂。另外，本发明化合物也适合配制成缓释剂型等。还可将本发明化合物配制成有效成分只在或优先在肠道的某一特定部位于特定时间释放的剂型。包衣、包封和保护材料可由某些聚合物或石蜡制成。
按照本发明，用于治疗原发性子宫内膜增生或其症状所需式I化合物的具体剂量取决于病情的严重程度、给药途径及由主治医生决定的有关因素。一般讲，每日接受的有效剂量约为0.1～约1000mg/日，较典型的约为50～约200mg/日。给需要的受试者服用上述剂量可为每日一次到三次，或也可根据需要，适当增加给药的次数，以便在一段时间内有效的治疗或预防子宫内膜增生及其症状。
因为服用的药物分子中常带有碱基，如哌啶子基环，因此通常最好给予式I化合物的酸加成盐形式。为此，可使用下列口服给药剂型。制剂在下述制剂中“活性成分”意指式I化合物。制剂1明胶胶囊剂按下列处方制备硬明胶胶囊剂成分 量(mg/胶囊)活性成分 0.1～1000淀粉(NF) 0～650流动性淀粉 0～650流动性为350厘司的硅氧烷 0～15将以上成分混合，通过美国45号筛后装填到硬明胶胶囊里。
下面是关于雷洛昔芬胶囊剂的一些具体实例制剂2雷洛昔芬胶囊剂成分 量(mg/胶囊)雷洛昔芬 1淀粉(NF) 112流动性淀粉 225.3流动性为350厘司的硅氧烷1.7制剂3雷洛昔芬胶囊剂成分 量(mg/胶囊)雷洛昔芬 5淀粉(NF) 108流动性淀粉 225.3流动性为350厘司的硅氧烷1.7制剂4雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬10淀粉(NF)103流动性淀粉 225.3流动性为350厘司的硅氧烷 1.7制剂5雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬50淀粉(NF)150流动性淀粉 397流动性为350厘司的硅氧烷 3.0上述具体配方可根据提出的理由进行改变。
按下列成分制备片剂制剂6片剂成分 量(mg/片)活性成分 0.1～1000微晶纤维素 0～650烟雾状二氧化硅 0～650硬脂酸 0～15将上述成分混合后压成片剂。
另外，含活性成分名为0.1～1000mg的片剂可按下法制备。制剂7片剂成分量(mg/片)活性成分0.1～1000淀粉45微晶纤维素 35聚乙烯吡咯烷酮(为10％水溶液)4羧甲基纤维素钠 4.5硬脂酸镁0.5滑石粉 1将活性成分、淀粉和纤维素过美国45号筛，然后充分混匀。混合后的药粉与聚乙烯吡咯烷酮水溶液混合，然后再过美国14号筛。制得的颗粒在50～60℃干燥，然后过美国18号筛。再将已过美国60号筛的羧甲基纤维素钠、淀粉、硬脂酸镁和滑石粉加入颗粒中，混合后在压片机上压片，得到片剂。
每5ml剂量含活性成分分别为0.1～1000mg的悬浮液制备如下制剂8悬浮液成分 量(mg/5ml)活性成分 0.1～1000羧甲基纤维素钠 50糖浆 1.25苯甲酸溶液 0.1ml矫味剂 适量色素 适量纯化水加到 5ml活性成分过美国45号筛后与羧甲基纤维素钠、糖浆混合，调成均匀的糊状物。然后将苯甲酸溶液、矫味剂和色素用一些水稀释，在搅拌下加到糊状物中。加足量纯化水到所需体积。试验试验1I.原始培养物采集取自人体或动物子宫内膜疾患的组织并保存在体外作为原始培养物。外科标本可通过无菌网眼或滤网压片，或者可通过拨开或浸提使周围组织分开，形成单一细胞的悬浮液。选择的培养物从组织分离块中繁殖。细胞保存在含有血清和抗生素的培养基中。
测定在雌激素存在和不存在下子宫内膜组织的生长率。在用雌激素、孕酮和式I化合物治疗后评价体外培养物的增殖反应。评价了甾体激素受体的含量以便确定重要的细胞特征在体外试验中是否保存。这里使用了1～10个病人的子宫内膜组织。在无增殖反应的情况下，通过监测雌激素调节基因的转录活性来评估雌激素和抗雌激素的作用。II.连续培养物将反映子宫内膜增生和/或癌的转移内膜细胞的连续培养物保存在培养基中。评价含有雌激素受体的细胞(如Ishikawa株)对雌激素和式I化合物增殖作用的反应。通过监测已知的雌激素/抗雌激素调节基因(如黄体酮受体、PS2等)的转录来评价其反应性。试验2I.诱导动物模型-通过给发育期动物注射雌激素物质，如17-β-雌二醇或己烯雌酚诱导子宫增生和子宫内膜癌。成年动物中增生或癌的存在可通过感染动物的活检和/或活杀或活检同样处理的同源动物来证实。对造成的疾患评价后，受感染的动物用雌激素、式I化合物或黄体酮治疗1-8周。治疗后，检查存活动物疾患的发展、消退或停滞的情况。
II.异种移植模型-将人或其它动物的子宫内膜疾患或培养的细胞移植到免疫缺陷的啮齿动物中。
来自子宫内膜疾患的组织移植到已阉割的性成熟雌性免疫减弱的啮齿动物的腹膜中或皮下。供给外来雌激素，以诱导移植组织的生长。在某些情况下将所得到的子宫内膜细胞在移植前先在体外培养。每天用雌激素、式I化合物、或其它媒介物通过灌胃法处理，连续3～16周。然后评价移植组织的生长和消退。处理动物的同时采集子宫，以评价整个子宫膜的情况。试验3选择5～50名妇女进行临床试验。这些妇女患有原发性子宫内膜增生，但其它生理状态都健康。本研究设有安慰剂对照组，就是将选取的妇女分为两组，一组接受式I化合物作为活性成分，另一组接受安慰剂。试验组妇女每天口服50～200mg药物。连续治疗3～12个月。准确记录每组症状的严重程度和人数，并在试验结束后，比较试验结果。对每组成员之间的情况进行比较，并将每个病人试验前后的情况进行比较。
由以上所述，至少一种试验的阳性结果说明了式I化合物的效用。
权利要求
1.防治原发性子宫内膜增生的方法，该法包括给需要的人服用有效剂量的式I化合物或其药学上适用的盐的溶剂合物，
其中R1和R3独立地为氢、-CH3、
(C1-C6烷基)、或
这里Ar是任选取代的苯基；R2系选自四氢化吡咯、六亚甲基亚氨基及哌啶子基。
2.权利要求1所述方法，其中所述化合物为其盐酸盐。
3.权利要求1所述方法，其中给药是预防性的。
4.权利要求1所述方法，其中所述化合物是下式化合物或其盐酸盐。
全文摘要
一种防治原发性子宫内膜增生的方法,该法包括给需要治疗的患者接受有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用盐的溶剂合物,式Ⅰ中R
文档编号A61K31/44GK1169678SQ95195637
公开日1998年1月7日 申请日期1995年8月21日 优先权日1995年8月21日
发明者R·S·L·富克斯-杨格 申请人:伊莱利利公司