吡咯衍生物的制作方法

专利名称：：吡咯衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药，特别是具有白三烯(LTs)拮抗作用及血栓烷(TX)A2拮抗作用，作为与LTs和TXA2有关的疾病的预防或治疗剂有用的新型吡咯衍生物或其盐，由该衍生物组成的医药组合物，以及在该衍生物制备上有用的中间体。
背景技术：
：已知有各种与哮喘有关的病例，如消化不良性哮喘、变应性哮喘、特应性哮喘、支气管哮喘、细菌性哮喘、心源性哮喘等。在上述病例中，特别是支气管哮喘存在于很多患者，因此进行了预防、治疗药物及方法的研究。支气管哮喘药的作用机制从支气管扩张或抗炎两方面考虑。迄今开发了众多治疗剂和预防剂。作为上述支气管扩张药可列举β2激动剂、甲基黄嘌呤、抗胆碱药，作为抗炎药可列举甾族化合物、递质抑制剂。然而，目前的哮喘药的缺点是支气管扩张药副作用大、抗炎药治疗预防效果比其它药物低，因此期望有弥补两方面缺点的良好的哮喘预防治疗药。近年来，在抗炎药中应用递质抑制剂，如PAF拮抗剂、血栓烷A2(TXA2)拮抗剂/合成抑制剂和白三烯(LTs)拮抗剂，它们的有效性正被认可。然而，据报告，这些药物单独使用，对哮喘的治疗效果(药剂的有效性有中等程度以上的改善)大约在50％左右(医学进展168(4)，295(1994)和医学进展164(4)，225(1993))，提示因在每个患者上起主要作用的递质不同，故有效率不足。最近报道有一些化合物能抑制几种递质(如特开平4-154766号公报)，但口服吸收性方面不充分，因此迫切希望创制能平衡地抑制几种递质、同时口服吸收性优良、临床上有用的药剂。发明的揭示本发明旨在提供能平衡地抑制2种以上递质的化合物(以下称作多种递质抑制剂)及由该化合物组成的医药品。本发明者考虑多种递质抑制剂作为对范围广泛的哮喘等变应性疾病有效的药剂，特别在兼具TXA2拮抗作用和LTs拮抗作用的情况下，作为抗哮喘药可望有良好的效果，进行了潜心研究。结果发现，与以往的化合物结构不同、如下通式(I)所示的以具有单环或稠合环系为特征的衍生物或其盐平衡地兼具上述两个作用，同时有良好的口服吸收性，可广泛地用作递质抑制剂的抗哮喘药，从而完成了本发明。又本发明涉及如下通式所示的吡咯衍生物、其盐及以这些化合物作为有效成分的医药组合物，较好为白三烯和血栓烷A2拮抗剂。(R1、R2相同或不同地可为氢原子、环烷基、可被取代的低级烷基、可被取代的芳基、或R1、R2与环结合而形成式或式所示的稠环，这些稠环可被可有取代基的低级烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、或低级烷氧基取代；R3、R6、R7、R8相同或不同地可为氢原子、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、低级烷氧基、或可被取代的低级烷基；R4氰基、四唑基、式-COOR9所示的基团、或式-E-NH-F-R10所示的基团R9氢原子或酯残基E单键或羰基F单键或低级亚烷基R10氢原子、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、羧基、低级烷氧基羰基、可被低级烷基取代的芳基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、或可被低级烷基取代的芳基磺酰基R5氢原子或低级烷基D可被取代的低级亚烷基X、Z相同或不同地为氧原子(O)或硫原子(S).Y氮原子(-N＝)或次甲基(-CH＝)A下式所示的基团-O-B-、-B-O-、-S-B-、-B-S-、或-B-B低级亚烷基或亚链烯基n0、1或2。以下同样。)上述通式(I)所示的化合物中，较好的化合物为a)如下吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物，其中R4为1)四唑基2)式-COOR9所示的基团(R9为氢或酯残基)3)式-E-NH-F-R10所示的基团(其中E为单键或羰基，F为单键或低级亚烷基，R10为氢原子、氨基甲酰基、羧基或低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基或可被低级烷基取代的芳基磺酰基)b)X为硫原子的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物，c)Y为亚甲基(-CH＝)的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物，或d)如下吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物，其中R1、R2相同或不同地可为氢原子、环烷基、低级烷基、可被低级烷基取代的苯基、或R1、R2与环结合而形成式或式所示的稠环，这些稠环可被有1-3个卤原子取代的低级烷基、或氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、或低级烷氧基取代；D为可被卤原子取代的低级亚烷基；且A为-B-O-、式-S-B-、式-B-S-、或式-B-(B为低级亚烷基或低级亚链烯基)。特别好的化合物为这样的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物，即其中R1、R2相同或不同地可为氢原子、环烷基、低级烷基、或可被低级烷基取代的苯基，R3、R6、R7为氢原子，R8为卤原子，R5为氢原子，D为亚甲基，X为硫原子，Y为亚甲基(-CH＝)，Z为氧原子，A为式-CH2O-所示的基团，同时n为2。本发明还涉及含有上述通式(I)所示的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物为有效成分所组成的医药组合物，特别是白三烯和血栓烷A2双拮抗剂。本发明进一步涉及上述作为通式(I)所示化合物、其制药学上允许的盐的制备中间体的如下通式(IVc)所示的2-羟基苯胺衍生物或其制药学上允许的盐，及通式(IIIa)所示的苯甲酸衍生物或其制药学上允许的盐。(式中，R6a、R7a相同或不同地表示氢原子或卤原子。)(式中的符号表示如下意义R1a、R2a相同或不同地可为氢原子、环烷基、低级烷基、可被低级烷基取代的苯基、或R1、R2与环结合而形成式或式所示的稠环，这些稠环可被有1-3个卤原子取代的低级烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、低级烷氧基取代；R3氢原子、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、低级烷氧基或低级烷基；Ra氢原子或低级烷基。)以下对本发明化合物作更详细的说明。在本说明书的通式定义中，术语“低级”无特别明确的限定，表示碳原子数为1-6个的直链或支链碳链。因而，本说明书中的“低级烷基”具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。较好的为碳原子数1-4个的烷基，更好的为甲基或乙基。本说明书中“可被取代的低级烷基”中的取代基可为在低级烷基上可能进行取代的一般的取代基，具体地可列举如卤原子(如氯原子、溴原子、氟原子等)、羟基、低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等)、芳氧基(如萘氧基、苯氧基等)、芳基烷氧基(如苯甲氧基、苯乙氧基等)、巯基、低级烷硫基(如甲硫基、乙硫基等)、芳硫基(如苯硫基、萘氧基等)、芳基烷硫基(如苯甲硫基、苯乙硫基等)、氨基、低级烷基取代的一或二取代氨基(如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等)、低级烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、低级酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等)、酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基等)、羧基、氨基甲酰基、可被取代的芳基，低级烷基中的1-5个、较好为1-3个的氢原子可任意地被这些基团取代。“环烷基”可为3-8个碳原子的饱和烃环基，具体地可列举环丙基、环丁基、环戊烷基、环己基、环庚基和环辛基，较好的为碳原子数3-8个的烃环基。“芳基”表示烃环芳基，具体地可列举苯基、萘基等。“可被取代的芳基”中的取代基为氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、低级烷氧基或上述可被取代的低级烷基等。“卤原子”可为氟原子、氯原子、溴原子等。“低级烷氧基”可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。“酯残基”可列举低级烷基、芳烷基(苯甲基、苯乙基、1-萘甲基等)等的酯残基，或机体内可被代谢水解的酯残基，如低级链烷酰氧基低级烷基(乙酰氧甲基、乙酰氧乙基、叔丁酰氧甲基等)，低级亚烷酰基低级烷基(乙烯基羰基甲基、乙烯基羰基乙基等)，环烷基羰基氧基低级烷基(环丙基羰基氧基甲基、环丁基羰基氧基、环戊基羰基氧基甲基等)，低级亚烷酰氧基低级烷基(乙烯基羰基氧基甲基、乙烯基羰基氧基乙基等)，低级烷氧基低级烷基(甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基等)，低级烷氧基低级烷氧基低级烷基(甲氧基甲氧基甲基等)，低级烷氧基羰基氧基低级烷基(甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基氧基甲基等)，苯甲酰基氧基低级烷基(苯甲酰基氧基甲基、苯甲酰基氧基乙基等)，2-氧代四氢呋喃-5-基，2-氧代-5-低级烷基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基(“低级烷基”较佳为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。)，四氢呋喃基羰基氧基甲基，2-苯并[c]呋喃酮基等。较好的为低级烷基、芳烷基、低级烷酰氧基低级烷基、2-苯并[c]呋喃酮基、2-氧代-5-低级烷基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、低级烷氧基羰基氧基低级烷基。其中以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等低级烷基为佳。“低级亚烷基”为碳原子数为1-6个的低级亚烷基，具体地可列举亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基1，3-亚丙基、亚丙基二甲基亚甲基，1，4-亚丁基，1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、3-甲基-1，3-亚丙基、1-2基亚乙基、2-乙基亚乙基、2，2-二甲基亚乙基1，1-二甲基亚乙基，乙基甲基亚甲基1，5-亚戊基、1-甲基-1，4-亚丁基、2-甲基-1，4-亚丁基、3-甲基-1，4-亚丁基、4-甲基-1，4-亚丁基、1，1-二甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、3，3-二甲基-1，3-亚丙基、1，3-二甲基-1，3-亚丙基、2，3-二甲基-1，3-亚丙基、1，2-二甲基-1，3-亚丙基、1，1，2-三甲基亚乙基、二乙基亚甲基、1，6-亚己基、1-甲基-1，5-亚戊基、1，1-二甲基-1，4-亚丁基、2，2-二甲基-1，4-亚丁基等，较佳的为碳原子数为1-3个的亚烷基，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基等，更佳的为亚甲基。R10中“一或二低级烷基氨基甲酰基”表示氨基甲酰基中1-2个氢原子被上述低级烷基取代的基团，较佳的为一或二C1-4烷基氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基。“低级烷氧基羰基”表示羰基上结合了上述低级烷氧基的基团，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等。“可被低级烷基取代的芳基羰基”的芳基羰基表示烃环芳基羰基，具体地可为苯甲酰基和萘甲酰基。这些芳基羰基可被上述低级烷基取代，这时，以1-3个碳原子的烷基取代为佳，可列举2-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、2-乙基苯甲酰基、3-乙基苯甲酰基、4-乙基苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等。“低级烷酰基”可为甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等。较佳的为甲酰基、乙酰基、丙酰基。“低级烷基磺酰基”表示在所述低级烷基上结合了磺酰基的基团，具体地可列举甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等。较佳的为碳原子数为1-3个的烷基磺酰基。“可被低级烷基取代的芳基磺酰基”中的芳基磺酰基表示烃环芳基磺酰基，具体地可为苯磺酰基和萘磺酰基。这些芳基磺酰基可被上述低级烷基取代，这时，以1-3个碳原子的烷基取代为佳，可列举2-甲基苯磺酰基、3-甲基苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基、2-乙基苯磺酰基、3-乙基苯磺酰基、4-乙基苯磺酰基、2-丙基苯磺酰基、3-丙基苯磺酰基、4-丙基苯磺酰基。D中“可被取代的低级亚烷基”的低级亚烷基如前所述，其取代基可为卤原子、羟基或低级烷氧基。B中“低级亚烷基”如前所述，“低级亚链烯基”可列举亚乙烯基、亚丙烯基(-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-)、亚丁烯基(-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-等)。较好的为亚乙烯基。通式(I)所示的本发明化合物形成盐。本发明中包含化合物(I)的盐，这样的盐具体地可列举盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸等有机酸的酸加成盐。与碱形成的盐可列举钠、钾、钙、铝等无机碱的盐，甲胺、乙胺、乙醇胺等或赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸等的有机碱的盐及铵盐。而且，根据本发明化合物(I)中取代基的种类，也可有不对称碳原子、双键等情况，基于它们的存在，可存在旋光异构体、几何异构体等立体异构体。因此，本发明中包含这些立体异构体的分离物和混合物。本发明中还进一步包含本发明化合物(I)的水合物、各种溶剂化物和结晶的同质多晶现象等。本发明化合物可用例如下述方法进行合成。制法1(式中P1为卤原子或有机磺酸残基，P2为羟基、卤原子或有机磺酸残基，R3a为氢原子、卤原子、低级烷氧基羰基、可被取代的低级烷基、氰基、硝基、保护过的羟基或保护过的氮基，R9a为酯基。以下同样。)制法1中的工序1将通式(III)所示的羧酸或其活性衍生物与通式(IV)所示的胺或其盐用常规方法酰胺化，得到通式(V)所示化合物。此处，R3a所示的氨基的保护基可为如对硝基苄基、苄基、二苯甲基或对硝基苯甲氧基羰基等。而羟基的保护基可为如苯甲氧基等芳基甲氧基、苯甲酰氧基或低级烷酰基氧基等酰氧基、三烷基甲硅烷基等。化合物(III)的活性衍生物可列举酰氯、酰溴之类酰卤；酰基叠氮；与1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺等所成的活性酯；对称型酸酐；与烷基碳酸、对甲苯磺酸等的混合酸酐。当化合物(III)与游离羧酸反应时，在二环己基碳二亚胺(DCC)和1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1，1′-羰基二咪唑等缩合剂存在下进行较为有利。采用化合物(III)或其活性衍生物与化合物(IV)大致等摩尔或一方过量，在吡啶、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、三氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、乙腈等对反应惰性的有机溶剂中进行反应。根据活性衍生物的种类，有时在反应中添加三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、碳酸钾、氢氧化钠等碱，在使反应顺利进行上是有利的。吡啶也可兼作溶剂。根据溶剂的种类，例如在使用DMF等高极性溶剂的情况下，预先在反应液中加入等量或更多的N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑等，可使反应顺利进行，反应温度因活性衍生物的种类而异，可任意决定。工序2将工序1中所得的酰胺化合物(V)用通式(VI)所示的卤代烷基化合物等按常规方法进行醚化，得到本发明化合物(Ia)。醚化是将化合物(V)和卤代物(或磺酸酯)(VI)在碱的存在下进行取代反应。此处，P1或P2所示的卤原子可为碘原子、溴原子、氯原子、氟原子等，有机磺酸酯残基可为甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等烷基磺酰氧基或苯磺酰氧基、甲苯(特别是对甲苯)磺酰氧基等芳基磺酰氧基等。用酰卤作为化合物(VI)的反应宜在N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等对反应惰性的有机溶剂或水或它们的混合溶剂中，化合物(V)和化合物(VI)大致等摩尔或一方过量，在室温至加热下，或在加热回流温度下进行。有时可在反应中添加吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、二甲胺等仲碱、叔碱或氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，使反应顺利进行。用磺酸酯作为化合物(VI)的反应，宜在与上述同样的对反应惰性的溶剂中，以上述同样的使用量，在冷却或室温下进行。工序3将工序2所得的本发明化合物(Ia)的酯的部分水解得到本发明化合物(Ib)。此反应中，可用在碳酸钠、氢氧化钠等碱或三氟乙酸、盐酸等酸存在下进行水解的常规方法，以在室温至100℃的温度条件下实施为佳。工序4将本发明羧酸化合物(Ib)酯化，得到本发明化合物(Ia)。本工序使用常规酯化方法，使用醇或其卤代物、硫酸酯、重氮化合物等酯化剂进行酯化反应，也包含保护、脱保护或水解、还原等，此点对本领域技术人员应属不言自明。本发明化合物中，亚硫酰基或磺酰基化合物可用常规方法将相应的硫化物或亚硫酰基化合物氧化而进行制备。制法2(式中，R表示低级烷基或芳基。以下同样。)制法2通过i)用通式(V)所示的化合物与通式(VIII)所示的化合物进行反应，ii)再与通式(IX)所示的三烷基锡、三芳基锡或叠氮化钠进行反应，得到本发明化合物(Ic)。i)的氰基化合物反应时的溶剂可为制法1的工序1中记载的对反应惰性的有机溶剂，反应的条件也相同。ii)的反应，可在三烷基锡或三芳基锡的存在下、在苯或甲苯等惰性溶剂中、在室温至回流条件下反应数小时至数日，进行合成。也可在二甲基甲酰胺中、在叠氮化钠或氯化铵存在下、在室温至回流条件下反应数小时至数日，进行合成。制法3制法3中，使本发明化合物(Id)与氨(X)反应，得到本发明化合物(Ie)。在甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、2-丙醇、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、吡啶等对反应惰性的有机溶剂或水或这些溶剂的混合溶剂中，用等摩尔化合物(Id)和化合物(X)或一方略过量，在冰冷却至室温下到冰冷却或加热回流下，制得化合物(Ie)。或者，用化合物(Ib)，用与制法1工序1中所述同样的普通酰胺化反应，也可制得本发明化合物(Ie)。或与制法1工序2同样地操作，从化合物(V)与式P1-D-CONH2(式中P1表示卤原子(氯原子、溴原子或碘原子)或有机磺酸酯残基。)也可进行合成。制法4(式中R12为可衍生成氨基的基团。以下同样。)制法4中，将通式(IVa)所示的苯酚衍生物醚化后再经还原，将所得的胺或其盐(IVb)和化合物(III)进行酰胺化，然后再转变成氨基、N-烷基化、N-酰化、N-烷基磺酰化，得到本发明化合物(If)、(Ig)。工序1将通式(IVa)所示的苯酚衍生物i)用化合物(XI)醚化，ii)还原硝基，得到通式(IVb)所示的胺衍生物。此处，可衍生为氨基的R12所示基团可为邻苯二甲酰亚胺基团。i)的醚化在P2为卤原子或有机磺酸酯残基时可与制法1工序2同样地进行。在P2为羟基时，可在式R3P所示的磷化合物及式R13-OCO-N＝N-COOR13(式中R表示低级烷基或芳基、R13表示低级烷基)所示的化合物的存在下，在四氢呋喃(THF)、乙醚、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯等溶剂中，在冰冷却下至加热回流的温度下进行反应。ii)的硝基还原可按常规方法进行。工序2通过胺化合物(IVb)与上述化合物(III)的酰胺化得到化合物(XII)，可与制法1工序1同样地进行。工序3通过使化合物(XII)与肼、苯肼、低级烷基胺等反应，从可衍生为氨基的基团转变为氨基，得到本发明化合物(If)。此反应可在甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯等对反应惰性的有机溶剂中，用等摩尔化合物(XII)和肼、苯肼、低级烷基胺等以等摩尔或一方略过量，在冰冷却至回流温度下进行。工序4将化合物(If)进行常规方法的N-烷基化、酰化或磺酰化，制得本发明化合物(Ig)。本工序也适用于上述化合物(Ie)。制法5制法5通过使化合物(V)与化合物(XIII)反应，得到本发明化合物(Ih)。本制法的反应可与制法1工序2同样地进行。或者，用本发明化合物(Ib)，用制法1工序1的普通的酰胺化反应，也可合成本发明化合物(Ih)。制法6(式中，R10a为R10中除氢原子以外的基团。以下同样。)制法6使本发明化合物(Ib)或其活性衍生物与胺化合物(XIV)反应，得到本发明化合物(Ii)。反应可与制法1工序1同样地进行。制法7制法7通过使本发明化合物(Ib)或其活性衍生物与化合物(XV)所示的磺酰胺衍生物等反应，得到本发明化合物(Ij)。将化合物(Ib)或其活性衍生物在4-(二甲基氨基)吡啶等有机碱或氢氧化钠、氢化钾等无机碱存在下，根据需要加入适当的脱水剂(如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其氢氯化物或氢溴酸盐)，与化合物(XV)等摩尔或一方略过量，在冰冷却下或室温下或至加热回流下进行反应。溶剂可用吡啶、THF、二噁烷、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、DMF、乙酸乙酯、乙腈等对反应惰性的有机溶剂。制法8制法8从具有羰基的化合物(II)得到具有硫代羰基的化合物(Im)。将化合物(II)与其反应对应量的五硫化二磷或[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二硫杂环丁烷-2，4-二硫化物等磷化合物在1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、苯等对反应惰性的溶剂中、在室温至加热回流下进行反应。在反应中，有时添加碳酸氢钠等无机碱可使反应顺利进行。制法9将化合物(In)进行N-烷基化反应，得到化合物(Io)。将化合物(In)与其反应对应量的烷基化剂(如卤代烷)在4-(二甲基氨基)吡啶等有机碱或氢氧化钠、氢化钾等无机碱的存在下，在DMF、二甲亚砜、苯等对反应惰性的溶剂中，在室温至加热下，边搅拌边进行反应。制法10在制备本发明化合物时，除了上述各制法中所述的方法以外，可用本领域技术人员公知的变通法进行制备。如在制法1中，将原料化合物(IV)与可衍生出D-R4所示的基团的化合物先按制法1工序2所述进行反应，制成化合物(IV)的衍生物，然后与化合物(III)的衍生物进行酰胺化反应，根据需要进行如上所述的水解、还原等除去保护基，可得到本发明化合物的其它目的化合物。保护基的去除上述各制法所得的本发明化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)中，R3a为被保护的羟基、被保护的氨基时，根据需要去除保护基。羟基的去除可按如下方法进行(1)在酸或碱存在下进行水解，(2)液氨还原，(3)用钯炭或氢氧化钯炭接触还原，或(4)用氟化四正丁基铵等有机氟化物或氟化钠、氟化钾、氢氟酸等无机氟化物进行脱甲硅基反应。(1)的水解可采用在碳酸钠、氢氧化钠等碱或三氟乙酸、盐酸等酸存在下的常规水解方法，以在冰冷却至100℃温度下进行。(2)的还原法可将具有羟基保护基的化合物加入液体氨中，再加金属钠搅拌。(3)的还原法在钯炭或氢氧化钯炭等催化剂存在下、在冰冷却至加热下进行。(4)的脱甲硅基法可将具有羟基的化合物在四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、苯等对反应惰性的溶剂中，与氟化四正丁基铵等有机氟化物或氟化钠、氟化钾、氢氟酸等无机氟化物进行反应。氨基保护基的去除可按如下方法进行(1)用锌或铁还原，(2)用液氨还原，(3)用钯炭或氢氧化钯炭进行接触还原。上述(1)的还原法可将具有氨基保护基的化合物加到缓冲液(根据需要添加惰性溶剂)中，然后加入反应对应量或过剩量的锌，在冷却下至室温下搅拌而进行反应。(2)的还原法可将具有氨基保护基的化合物加入液体氨中，然后加入金属钠进行搅拌。(3)的还原法可在钯炭或氢氧化钯炭等催化剂存在下、在冷却至室温下进行。上述反应的反应时间根据原料和反应试剂等反应条件进行变动，为数十分钟至数十小时，较好为数十分钟至数小时。本发明化合物的制造原料用本领域技术人员公知的常规方法进行制备。代表性的制备方法如下所示。化合物(IV)的制备方法(式中的符号如上所述。)将化合物(a)用常规方法进行酯化，用甲氧基甲基保护酚性羟基后，还原该酯得到醇化合物(d)。用常规方法将其制成甲磺酸酯后，与苯硫醇反应得到化合物(f)。根据需要将硫醚部分氧化后，用常规方法除去甲氧基甲基，将硝基还原成氨基，得到化合物(IV)(但R5＝H)。化合物(III)的制备方法(A为式-B-O-时)(式中，B、R1和R2如上所述。Rb表示低级烷基。)将化合物(J)与化合物(i)反应，再与二硫代磷酸＝O，O-二乙酯(m)反应，得到化合物(n)，将化合物(n)与溴酮(p)反应得到化合物(IIIb)。将其按常法水解得到化合物(IIIc)。另外，化合物(III)可用醚化或硫醚化反应进行制备。A为式-CH＝CH-的化合物可用特开昭63-258854所记载的方法进行制备。也可将其还原得到A为亚乙基的化合物。这样制得的本发明化合物可分离、精制成游离化合物、其盐、水合物、乙醇合物等各种溶剂化物、或同质多晶型物等。也可通过常规的成盐反应制成化合物(I)的制药学上允许的盐。分离、精制可用提取、分步结晶、各种分离色谱法等通常的化学操作来进行。可利用各种异构体间的理化性质差异来分离各种异构体。通过选择适当的原料化合物，或将外消旋化合物用外消旋拆分法(如用通常的旋光性酸或碱转变为非对映异构体盐、然后进行旋光拆分的方法等)，可得到立体化学纯的旋光异构体。以下所示的化合物是用上述制备方法、后面的实施例中记载的制备方法及本领域技术人员公知的它们的变通法进行合成的，无需特别的实验。A1)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[2-(4-甲基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A2)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[2-(5-乙基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A3)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[(5-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A4)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[(4-苯基-2-噻唑基)硫甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A5)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[(5-苯基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A6)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(5-甲基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A7)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-丙基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A8)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(5-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A9)2-[3-[2-(5-叔丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A10)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(5-环己基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A11)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环戊基-2-噻唑基)氧甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A12)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-甲基-2-噻唑基)氧甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A13)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)氧甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A14)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A15)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-乙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A16)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A17)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A18)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[[4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基]甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A19)2-[3-[(5-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A20)2-[3-[(5-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A21)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-苯基-2-噻唑基)硫甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A22)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-异丙基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A23)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-苯基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A24)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A25)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[2-(5-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A26)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[2-(4-异丙基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A27)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[2-(5-甲基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A28)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(5-苯基-2-噻唑基)氧甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A29)2-[4-[(4-叔丁基-2-噻唑基)氧甲基]苯甲酰氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A30)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(4-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A31)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(5-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A32)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(4-异丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A33)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A34)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(5-异丙基-2-噻唑基)硫甲基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A35)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(5-苯基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A36)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(2-噻唑基)乙烯基]-苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A37)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(2-噻唑基)甲氧基]-苯甲酰氨基]苯氧基乙酸A38)3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲硫基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A39)2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A40)2-[3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A41)2-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酰胺A42)2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酰胺A43)2-[3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酰胺A44)2-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酰胺A45)2-[3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酰胺A46)2-[2-[2-(5-氯-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A47)2-[2-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A48)2-[2-[(5-氯-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A49)2-[2-[(2-苯并噻唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A50)2-[2-[(5-溴-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A51)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(5-氟-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A52)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(7-氟-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A53)2-[3-[2-(4-氯-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A54)2-[3-[2-(6-氯-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A55)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(5-三氟甲基-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A56)2-[3-[(2-苯并噻唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A57)2-[3-[(5-氯-2-苯并噻唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A58)2-[3-[(6-氯-2-苯并噻唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A59)2-[3-[(4-氯-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A60)2-[3-[(6-氯-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A61)2-[3-[(5-溴-2-苯并噻唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A62)2-[3-[(5-氯-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A63)2-[3-[(2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A64)2-[3-[(2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A65)2-[3-[(2-苯并噁唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A66)2-[3-[2-(2-苯并噁唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A67)2-[3-[(5-氯-2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A68)2-[3-[2-(5-氯-2-苯并噁唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A69)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[2-(4-氟-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A70)2-[4-[2-(5-溴-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A71)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[2-(7-氟-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A72)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[2-(5-三氟甲基-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A73)2-[4-[(5-氯-2-苯并噻唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A74)2-[4-[(6-氯-2-苯并噻唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A75)2-[4-[(4-氯-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A76)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(6-三氟甲基-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A77)2-[4-[(5-氯-2-苯并噻唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A78)2-[4-[(5-氯-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A79)2-[4-[(2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A80)2-[4-[(2-苯并噁唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A81)2-[4-[2-(2-苯并噁唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A82)2-[4-[(5-氯-2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A83)2-[4-[2-(5-溴-2-苯并噁唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A84)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[2-(4-氟-2-苯并噁唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A85)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[(5-甲氧基-2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A86)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[(6-硝基-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A87)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[2-[(7-甲基-2-苯并噁唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A88)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-乙基-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A89)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(5-氰基-2-苯并噁唑基)氧甲基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A90)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(6-羟基-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A91)2-[3-(7-氯-2-苯并噁唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A92)2-[3-(5-溴-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸A93)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(6-三氟甲基-2-苯并噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A94)4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[4-[(7-羟基-2-苯并噁唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸A95)5′-[3-(4-溴苯磺酰基)丙基]-3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A96)3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氟苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A97)3-[(4-叔丁基-2噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-碘苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A98)3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-甲基苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A99)3-[(4-叔丁基-2噻唑基)甲氧基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-5′-[3-(4-三氟甲基苯磺酰基)丙基]-N-苯甲酰苯胺A100)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[(2-丙基)-2-噻唑基甲氧基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A101)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基甲氧基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A102)3-[4-环丙基-2-噻唑基甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A103)3-[4-环戊基-2-噻唑基甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A104)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[4-(2-丙基)-2-噻唑基甲硫基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A105)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基甲硫基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A106)3-(4-环丙基-2-噻唑基甲硫基)-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A107)3-(4-环戊基-2-噻唑基甲硫基)-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A108)3-(4-环丁基-2-噻唑基甲硫基)-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A109)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[2-[4-(2-丙基)-2-噻唑基]乙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A110)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[2-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基]乙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A111)3-[2-[4-环丙基)-2-噻唑基]乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A112)3-[2-[4-环戊基)-2-噻唑基]乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A113)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[2-[4-(2-丙基)-2-噻唑基]乙烯基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A114)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[2-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基]乙烯基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A115)3-[2-[4-环丙基)-2-噻唑基]乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A1163-[2-[4-环戊基-2-噻唑基]乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A117)3-[2-[4-环丁基-2-噻唑基]乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A118)3-[2-[4-叔丁基-2-噻唑基]乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A119)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[4-(2-丙基)-2-噻唑基氧甲基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A120)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基氧甲基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A121)3-[4-环丙基-2-噻唑基氧甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A122)3-[4-环戊基-2-噻唑基氧甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A123)3-[4-环丁基-2-噻唑基氧甲基]-5′-[[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A124)3-[4-叔丁基-2-噻唑基氧甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A125)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[4-(2-丙基)-2-噻唑基硫甲基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A126)5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[4-(2-甲基丙基)-2-噻唑基硫甲基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A127)3-[4-环丙基-2-噻唑基硫甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A128)3-[4-环戊基-2-噻唑基硫甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A129)3-[4-环丁基-2-噻唑基硫甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺A130)3-[4-叔丁基-2-噻唑基硫甲基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺产业上利用的可能性本发明化合物是兼有TXA2拮抗作用和LTs拮抗作用、同时具有良好的口服吸收性的药物。因此，本发明化合物可用作涉及TXA2的疾病和涉及LTs的疾病的预防和治疗剂，例如变应性疾病(如支气管哮喘、变应性鼻炎、荨麻疹等)、缺血性心脑疾病、血栓症、心绞痛、炎症消化性溃疡、肝脏疾病的预防治疗药。特别在涉及两种介质的变应性疾病(如支气管哮喘、变应性鼻炎、荨麻疹等)、缺血性心脑疾病、血栓症的预防和治疗上有用。本发明化合物的有用性可用以下显示TXA2拮抗作用和LTs拮抗作用及经口投与时的效果的试验例加以证实。试验例(1)对U-46619引起的血小板凝集的抑制试验方法用含有1容积3.8％枸橼酸钠水溶液的塑料注射器从体重约800g的雄性Hartley豚鼠的腹部大静脉采血9容积。将血液于270×g离心10分钟，制成富血小板血浆(PRP富血小板血浆)，剩余的血液再于1100×g离心15分钟，得到贫血小板血浆(PPP贫血小板血浆)。用PPP稀释PRP，将血小板数调节成50万/μl后，按Bone&amp;Cross的方法(JournalofPhysiology，Vol.168，pp.178-195，1963)测定用TXA2的稳定类似物U-46619(化学名9，11-二去氧-9α，11α-亚甲基环氧-前列腺素F2α)引起的血小板凝集。即用NBSHematracer(二光生物科学)，测定由U-46619(10-6或5×10-7M)引起的透光度的变化。化合物在添加U-46619前2分钟加入，从对作为对照的U-46619产生的最大透光度的抑制率求得IC50(50％抑制浓度)。结果见表1。(2)由LTD4引起的豚鼠回肠的收缩抑制试验方法击打体重500-700g的雄性Hartley豚鼠头部致死。将回肠以1.0g张力悬挂在含有通以95％O2+5％CO2混合气的10ml台氏液的Magnus槽内。使组织平衡60分钟。在这期间每隔15分钟换一次台氏液，每次将张力调节至1.0g。用thretongage传感器等长测定组织产生的张力。在不存在药物的情况下测定回肠对LTD4(10-8M)的收缩反应，然后在各种浓度受试化合物存在下进行测定。药物的培育时间定为20分钟。结果见表1。(3)经口投与对U-46619诱发的豚鼠气道阻力上升的抑制试验方法Hartley雄性豚鼠(500-800mg)用乌拉坦(1.2g/kg，i.p.)麻醉后，背位固定，插入器官插管。用加拉碘铵(1mg/kg，i.v.)停止自发呼吸，按60次/分钟、1ml体积/100g体重/次的比例进行人工呼吸(ShinanotokyoJapan)。颈总动脉注射U-46619(3μg/kg)，用呼吸机能测定装置(Model6，BuxcoelectronicsInc.)测定上升的气道阻力。在注射U-46619前1小时，将药物以二甲亚砜溶液或甲基纤维素悬浮液的形式经口投与。求出结果，表示为给药10mg/kg时对气管阻力的抑制率。代表性化合物的结果见表2。(4)经口投与对LTD4诱发血管通透性亢进的抑制试验给实验前日剃去背部毛的Hartley系雄性豚鼠静脉注射1％伊文氏兰水溶液(1ml/只)。2分钟后在豚鼠背部皮内注射LTD4(5ng/部位)，30分钟后断头处死。回收皮内注射LTD4部位的皮肤，提取从皮内渗出的色素。测定620nm吸光度，计算出渗出的色素量，作为血管通透性的指标。在皮内注射LTD41小时前，经口投与受试药的二甲亚砜溶液。求出结果，为投药10mg/kg时的抑制率。代表性化合物的结果见表2。(5)对快速致敏豚鼠抗原诱发气道阻力上升的抑制试验对Hartley雄性豚鼠以2周间隔腹腔注射3次卵白蛋白(OA)和Al(OH)3作为抗原，进行快速致敏。在最终致敏的1-2周后，在乌拉坦麻醉、人工呼吸下，对致敏的豚鼠静脉注射抗原(OA)，经时性测定气道阻力。在给予抗原前10分钟，静脉注射加拉碘铵(1mg/kg)，在给予抗原前3分钟，静脉注射吲哚美辛(2mg/kg)，在给予抗原前2分钟，静脉注射美吡拉敏(2mg/kg)和普萘洛尔(0.3mg/kg)。受试药在给予抗原1小时前经口投与。计算出给予抗原后气道阻力的变化率，以对气道阻力上升的抑制作用为指标探讨受试药的效果。在本试验中，本发明化合物具有良好的抑制气道阻力上升的作用。表1</tables>表2</tables>比较化合物4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰氨基]苯氧基乙酸(特开平4-154766号实施例2的化合物)DMSO以二甲亚砜溶液投与MC以甲基纤维素悬浮液投与以一种或两种以上通式(I)所示的化合物或其制药学上允许的盐为有效成分的医药组合物系采用通常所用的制剂用载体或赋形剂、其它添加剂，制成片剂、液剂、注射剂、栓剂、软膏、敷贴剂等，经口或非经口投与。本发明化合物的人用临床剂量在考虑用药患者的症状、体重、年龄、性别等的基础上加以确定，但通常为成人每天口服0.1-500mg，非经口给药0.01-100mg，一次或分数次投与。给药量视各种条件而变，因此有时比上述给药量范围小的量也已足够。按照本发明的经口投与的固体组合物可用片剂、粉剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，一种或一种以上活性物质与至少一种惰性稀释剂如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸、铝酸镁等混合。按常规方法，组合物也可含有惰性稀释剂外的添加剂，如硬脂酸镁之类润滑剂，纤维素乙醇酸钙之类崩解剂，乳糖之类稳定剂，谷氨酸或天冬氨酸之类加溶剂或助溶剂。片剂或丸剂根据需要也可用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等胃溶性或肠溶性物质的膜包衣。经口投与的液体组合物包括药学上允许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、醑剂等，含有通常所用的惰性稀释剂，如精制水、乙醇。这些组合物除了惰性稀释剂外，还可含有加溶剂或助溶剂、湿润剂、悬浮剂之类辅助剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂，防腐剂。非经口投与的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳浊剂等。水性溶液剂、悬浮剂的稀释剂包括注射用蒸馏水或生理盐水。非水性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂为例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油，乙醇等醇类，吐温80(商品名)等。这样的组合物还可进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)、加溶剂或助溶剂等添加剂。它们可经除菌滤膜过滤、掺合杀菌剂或照射灭菌。它们也可制成无菌固体组合物，使用前用无菌水或无菌注射用溶剂溶解，然后使用。本发明化合物在溶解度低时也可进行加溶处理。加溶处理可为医药制剂上所用的公知方法，如添加表面活性剂(聚氧乙烯氢化蓖麻油类、聚氧乙烯脱水山梨醇高级脂肪酸酯类、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇类、蔗糖脂肪酸酯类等)的方法，药物与加溶剂如高分子(羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)等水溶性高分子，羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(EudragitL，S，商品名；Rohm&amp;Haas公司制)等肠溶性高分子)形成固体分散物的方法。根据需要还可采用形成可溶性盐的方法，用环糊精等形成包合物的方法等。加溶化的手段可根据目的化合物进行适当变更(“最近的制剂技术及其应用I”，内海勇等，医药杂志157-159(1983)；“药学专著No.1，生物学的利用”，永井恒司等，软科学出版社，78-82(1988))。这些方法中，以采用药物与加溶剂形成固体分散物、改善溶解性的方法为佳(特开昭56-49314号，FR2460667号)。实施发明的最佳方案下面用实施例对本发明的目的化合物及其制备方法作更详细的说明，但本发明并不限于这些实施例。参考例1(1)用甲氧基甲基保护3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸(J.Heterocycl.Chem.，9(3)，681，(1972))的酚羟基，用适当的醇将羧酸酯化，然后将酯还原成醇，将羟基甲磺酰化，合成了甲磺酸3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙酯。(2)将60％氢化钠(4.47g，0.11mol)悬浮于四氢呋喃(200ml)，在冰冷却和搅拌下滴加4-氯苯硫酚(15.85g，0.11mol)。将反应液在冰冷却下再搅拌30分钟后，花1小时滴加溶解于四氢呋喃(100ml)的甲磺酸3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙酯(35.00g，0.11mol)。然后将反应液在冰冷却下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时，减压浓缩。在所得的残渣中加水，用氯仿提取生成物两次。有机层用5％碳酸钾水溶液、食盐水依次洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣用硅胶柱层析(洗脱液∶氯仿∶己烷＝1∶4-7∶3)精制，得到4-氯苯基-3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙硫醚(40.30g，100％)油状物。质谱(m/z)367(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.95～2.01(2H，m)，2.79(2H，br-t，J＝7.9Hz)，2.94(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.52(3H，s)，5.26(2H，s)，7.26～7.44(6H，m)，7.68(1H，br-d，J＝2.4Hz)(3)将4-氯苯基-3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙硫醚(40.00g，108.87mmol)溶于二氯甲烷(800ml)。将此溶液保持于0℃以下，少量分次加入80％3-氯过苯甲酸(49.32g，228.63mmol)。将反应液在同样温度下搅拌1小时、室温下搅拌1小时后，在反应液中加入冰、5％碳酸钾水溶液。分离有机层，将有机层用5％碳酸钾水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压干燥。所得的残渣用氯仿-己烷结晶，得到4-氯苯基-3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙基砜(42.60g，98％)。质谱(m/z)399(M-)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.02～2.08(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.52(3H，s)，5.26(2H，s)，7.24(1H，br-d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，br-s)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)(4)将4-氯苯基-3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙基砜(42.50g，106.29mmol)悬浮于四氢呋喃(200ml)，加入6N盐酸水溶液(200ml)，室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，用氯仿将生成物提取两次。所得的有机层用食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣用氯仿-乙醚结晶，得到4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-硝基酚(35.90g，95％)。质谱(m/z)356(M+1)+核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.02～2.09(2H，m)，2.74(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.09(2H，br-t，J＝7.3Hz)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82～7.86(3H，m)，10.44(1H，s)(5)将4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-硝基酚(10.00g，28.11mmol)溶于1，4-二噁烷(100ml)，在此溶液中加入4N盐酸在1，4-二噁烷中的溶液(8.43ml，33.73mmol)、10％钯炭(1.0g)，在1大气压氢气下搅拌4小时。在反应液中加入甲醇，使析出的结晶溶解后，将此反应混合物过滤，滤液减压浓缩。所得的残渣用乙腈-乙醚中结晶，得到2-氨基-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]酚盐酸盐(9.71g，95％)。质谱(m/z)326(M-HCl+1)+核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.74～1.80(2H，m)，2.57(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.33(2H，br-t，J＝7.3Hz)，6.99(2H，s)，7.17(1H，br-s)，7.75(2H，d，J＝8.5Hz)，7.75(2H，d，J＝8.5Hz)，9.33(2H，br)，10.60(1H，br-s)参考例2在3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酸(0.45g，1.46mmol)中加入亚硫酰氯(2ml)，加热回流搅拌30分钟后，将反应液减压浓缩。在残渣中加入甲苯、减压浓缩，重复此操作两次后，再减压干燥。将所得的残渣在冰冷却和搅拌下加入2-氨基-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]酚盐酸盐(0.50g，1.38mmol)、吡啶(3ml)、二氯甲烷(2ml)的混合物中，室温下反应12小时。将反应液注入1N盐酸中，滤取析出的结晶。将所得的固体用乙醇洗涤，得到5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]-N-苯甲酰苯胺(0.79g，1.28mmol，93％)固体。与上述参考例2同样地合成了参考例3-17的化合物。下面的表3-6列出了化合物的名称及物理性质值。表3</tables>表4表5</tables>表6</tables>参考例18将3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺(0.60g，1.0mmol)溶解于DMF(6.0ml)中，在冰冷却下依次加入碳酸钾(0.21g，1.5mmol)，催化有效量的溴化四丁铵，溴乙腈(0.080ml，1.2mmol)，于室温下搅拌12小时。在反应液中加入冰水，将生成物用苯-乙酸乙酯(1∶1)混合液提取生成物。所得的有机层用5％碳酸钾水溶液、食盐水依次洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣用硅胶柱层析(洗脱液为氯仿)精制，从乙腈中结晶析出，得到3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-氰基甲氧基-N-苯甲酰苯胺(0.60g，0.94mmol，94％)无色结晶。与上述参考例18同样地合成了参考例19-21的化合物。下面的表7-8列出了化合物的名称及物理性质值。表7表8</tables>参考例22在冰冷却下，在4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-硝基酚(1.5g，4.2mmol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中，依次加入N-(2-羟基乙基)邻苯二甲酰亚胺(970mg，5.1mmol)、三苯膦(1.3g，5.1mmol)，滴加偶氮二羧酸二乙酯(800μl，5.1mmol)。将反应液在冰浴中搅拌过夜后，浓缩，所得的残渣用硅胶柱层析(洗脱液∶氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)精制，用氯仿-乙醚结晶，得到N-[2-[4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-硝基苯氧基]乙基]苯邻二甲酰亚胺(2.1g，4.1mmol，96％)无色结晶。质谱(m/z)529(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.99-2.06(2H，m)，2.71(2H，br-t，J＝7.6Hz)，3.04(2H，br-t，J＝7.6Hz)，4.15(2H，t，J＝6.1Hz)，4.37(2H，t，J＝6.1Hz)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.72-7.75(2H，m)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86-7.90(2H，m)参考例23在2-[4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-硝基苯氧基]乙基]苯邻二甲酰亚胺(2.1g，3.9mmol)、乙醇(20ml)、二噁烷(20ml)的混合物中，依次加入4N盐酸/二噁烷(1.2ml)、10％Pd-C，在氢气中室温搅拌。搅拌4小时后，用硅藻土将反应液过滤，滤液浓缩，所得的残渣用氯仿-乙醚结晶化，得到N-[2-[2-氨基-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]乙基]苯邻二甲酰亚胺盐酸盐(1.4g，2.6mmol，66％)白色结晶。质谱(m/z)499(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.98-2.05(2H，m)，2.61-2.73(2H，m)，3.03(2H，t，J＝7.8Hz)，4.15-4.17(2H，m)，4.23-4.24(2H，m)，6.74-6.82(2H，m)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.53-7.55(1H，m)，7.71-7.75(2H，m)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84-7.89(2H，m)与参考例2同样地合成了以下化合物。参考例24N-[2-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]乙基]苯邻二甲酰亚胺质谱(m/z)722(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.35(9H，s)，1.98-2.03(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.3Hz)，3.03-3.07(2H，m)，4.19-4.24(4H，m)，5.50(2H，s)，6.73-6.79(2H，m)，6.93(1H，s)，7.49-7.54(3H，m)，7.63-7.71(7H，m)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，8.27(1H，s)，8.58(1H，s)参考例25(1)在-30℃以下冷却下，在甲醇(150ml)中滴加亚硫酰氯(75ml)。于-30℃下，在此溶液中加入3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸(26.20g，0.12mol)。将反应液在室温下搅拌1小时后，再在40-50℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，在残渣中加入甲苯(100ml)，减压浓缩，进行两次这样的操作。残渣从乙醚-己烷中结晶析出，得到3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸甲酯(26.20g，94％)。(2)将3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸甲酯(26.10g，0.12mol)溶解于二氯甲烷(260ml)中，于冰冷却下加入二异丙基乙基胺(24.23ml，0.14mol)。然后于相同温度下，在反应液中滴加氯甲基甲基醚(9.68ml，0.13mol)。使反应液于室温下反应4小时后，在反应液中加水(200ml)，剧烈搅拌。分离有机层，将此有机层用5％碳酸钾、食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到油状物(31.20g)。此化合物不作精制，用于下面的反应。在前面得到的油状物(30.00g，0.11mol)、硼氢化钠(8.43g，0.22mol)、四氢呋喃(446ml)的混合物中，于50-60℃保温下，经1小时滴加甲醇(89.14ml)。在同样温度下将反应液搅拌30分钟后，减压浓缩。在残渣中加冰水，生成物用氯仿提取三次。有机层用5％碳酸钾、食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙醇(26.00g，97％)油状物。(3)将3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙醇(26.8g，0.11mol)溶解于二氯甲烷(270ml)，在冰冷却和搅拌下加入三乙胺(18.58ml，0.13mol)。在冰冷却下，在此溶液中经2小时滴加溶于二氯甲烷(27ml)的甲磺酰氯(9.03ml，0.12mol)。将反应液于室温下搅拌30分钟后，在反应液中加入冰、10％柠檬酸水溶液。分离有机层，将此有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到甲磺酸3-(4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯基)丙酯(35.10g，99％)。参考例26于-78℃下，在4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酸(247mg，0.88mmol)、二甲基甲酰胺(1滴)、二氯甲烷(10ml)的混合物中，加入草酰氯(135mg，1.06mmol)，室温搅拌2小时后，减压浓缩。在冰冷却下，将所得的化合物缓缓加入2-氨基-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯酚盐酸盐(320mg，0.88mmol)、吡啶(3ml)、二氯甲烷(10ml)的混合物中，将所得的混合物在室温下搅拌12小时。反应液减压浓缩，所得的残渣中加水，加热至回流后冷却，滤取生成的固体，减压干燥。在所得的固体中加热乙醇(10ml)，加热至回流后，冷却，滤出所形成的结晶，减压干燥，得到4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺(335mg，0.57mmol，65％)无色结晶。与上述参考例26同样地合成了参考例27-36的化合物。下面的表9-11中列出了化合物的名称及物性值。表9</tables>表10表11</tables>参考例37将4-叔丁基-2-(羟甲基)噻唑(441mg，2.57mmol)、叔丁醇钾(580mg，5.17mmol)、氯化三辛基甲基铵(100mg)、6-氯吡啶-2-羧酸甲酯(660mg，3.85mmol)的混合物于120℃下搅拌2小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯提取生成物。提取液用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液∶己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)精制，得到6-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(198mg，0.65mmol，25％)。核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.36(9H，s)，3.96(3H，s)，5.75(2H，s)，6.89(1H，s)，6.98-7.09(1H，m)，7.71-7.78(2H，m)参考例38将4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-氨基苯酚盐酸盐(2.0g，5.52mmol)悬浮于二氯甲烷(20ml)中，于冰冷却和搅拌下依次加入吡啶(1.79ml，22.08mmol)、乙酸酐(1.00ml，13.80mmol)。将反应液于室温下搅拌12小时后，在该溶液中加入冰、5％硫酸氢钠水溶液。分离有机层，水层再用二氯甲烷提取。合并有机层，将此溶液用5％硫酸氢钠水溶液、5％碳酸钾水溶液、食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得的残渣溶于四氢呋喃(20ml)、甲醇(20ml)中，在溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(6.62ml)，使其在室温下反应2小时。在反应液中加冰、5％硫酸氢钠水溶液，使溶液偏酸性后，用氯仿提取。所得的有机层用食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得的残渣从氯仿-乙醚中结晶析出，得到5-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-羟基-N-乙酰苯胺(1.69g，83％)无色结晶。核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.67-2.14(2H，m)，2.14(3H，s)，2.48-2.64(2H，m)，3.07-3.30(2H，m)，6.60-6.90(2H，m)，7.40(1H，br-s)，7.61(2H，br-d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，br-d，J＝8.5Hz)，9.20-9.40(1H，br)，9.30-9.60(1H，br)参考例39在5-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-羟基-N-乙酰苯胺(1.00g，2.72mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(0.44g，3.26mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(10ml)，使此溶液在50℃反应1小时，在80℃反应2小时。在反应液中加入冰、水后，用乙酸乙酯提取。所得的有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在所得的残渣中加入2-丙醇(10ml)、3N盐酸(10ml)，将此溶液加热回流6小时。反应液冷却后减压浓缩。所得的残渣从乙腈中结晶析出，得到6-氯4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-氨基苯酚盐酸盐(0.47g，44％)白色固体。核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.60-1.90(2H，m)，2.40-2.80(2H，m)，3.15-3.50(2H，m)，6.90-7.30(2H，m)，7.72(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.91(2H，br-d，J＝8.8Hz)在5-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-羟基-N-乙酰苯胺(1.65g，4.49mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(1.32g，9.88mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(25ml)，使此溶液在50℃反应1小时，在80℃反应1小时。在反应液中加入冰、水后，用乙酸乙酯提取。所得的有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得的残渣从氯仿中结晶析出，得到白色固体(0.95g)。然后，此白色固本(0.90g)中加入2-丙醇(30ml)、3N盐酸(30ml)，将所得的混合物加热回流3小时。反应液冷却后减压浓缩。所得的残渣从乙腈中结晶析出，得到4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-5，6-二氯-2-氨基苯酚盐酸盐(0.75g，38％)白色固体。核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.60-1.90(2H，m)，2.40-2.80(2H，m)，3.15-3.50(2H，m)，6.90-7.30(2H，m)，7.72(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.91(2H，br-d，J＝8.8Hz)参考例41将2-溴环己酮(865mg，4.9mmol)、3-(硫代氨基甲酰基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.00g，4.4mmol)、1，4-二噁烷(10ml)的混合物在室温下搅拌5小时、80℃搅拌12小时后冷却，减压浓缩。在所得的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取生成物。提取液用水、食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得的残渣用硅胶柱层析(洗脱液∶己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到3-(4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯(369mg，1.2mmol，27％)。核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.84-1.89(4H，m)，2.73-2.80(4H，m)，3.91(3H，s)，5.76(2H，s)，7.18-7.20(1H，m)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.66-7.68(2H，m)参考例42将3-(4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯(361mg，1.2mmol)、四氢呋喃(2ml)、甲醇(2ml)、1N氢氧化钠(2ml)的混合物在室温下搅拌12小时后，减压浓缩。在所得的残渣中加水溶解后，加入10％柠檬酸水溶液将pH调节为3。过滤收集生成的固体，用水洗涤后减压干燥，得到3-(4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基甲氧基)苯甲酸(257mg，0.89mmol，75％)。核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.74-1.82(4H，m)，2.67-2.78(4H，m)，5.39(2H，s)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.53-7.58(2H，m)，13.0(1H，s)与参考例42同样地操作，得到以下参考例43-50的化合物，参考例436-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)吡啶-2-羧酸核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.35(9H，s)，5.68(2H，s)，6.93(1H，s)，7.08-7.18(1H，m)，7.82-7.88(2H，m)参考例443-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-氯苯甲酸核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.37(9H，s)，5.42(2H，s)，6.95(1H，s)，7.29(1H，br-t，J＝2.0Hz)，7.64-7.74(2H，m)，9.10-9.60(1H，br)参考例455-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-氯苯甲酸质谱(m/z)326[(M+H)+]核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.30(9H，s)，5.45(2H，s)，7.23(1H，dd，J＝8.8，3.4Hz)，7.31(1H，s)，7.45～7.48(2H，m)，13.43(1H，s)参考例463-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]4-甲氧基苯甲酸质谱(m/z)322(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.30(9H，s)，3.86(3H，s)，5.41(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，s)，12.64(1H，s)参考例473-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-氯苯甲酸质谱(m/z)326[(M+H)+]核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.30(9H，s)，5.59(2H，s)，7.32(1H，s)，7.55～7.61(2H，m)，7.81(1H，d，J＝1.5Hz)，13.18(1H，s)参考例483-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲基苯甲酸质谱(m/z)306(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.30(9H，s)，2.28(3H，s)，5.48(2H，s)，7.29(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，s)，12.80(1H，s)参考例493-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-硝基苯甲酸质谱(m/z)337(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.29(9H，s)，5.69(2H，s)，7.33(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.99(1H，br-d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，s)，13.62(1H，s)参考例503-[(4-叔丁基-5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酸质谱(m/z)306[(M+H)+]核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.35(9H，s)，2.47(3H，s)，5.34(2H，s)，7.28(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，t，J＝8.3Hz)，7.56(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，br-s)，13.0(1H，s)与参考例41同样地操作，得到以下参考例51-58的化合物。参考例513-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-氯苯甲酸甲酯核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.36(9H，s)，3.91(3H，s)，5.37(2H，s)，6.93(1H，s)，7.23(1H，br-t，J＝2.0Hz)，7.56-7.67(2H，m)参考例525-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-氯苯甲酸甲酯核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.35(9H，s)，3.92(3H，s)，5.35(2H，s)，6.93(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.9Hz)参考例533-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.35(9H，s)，3.86(3H，s)，3.93(3H，s)，5.44(2H，s)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz)，7.72(1H，br-d，J＝8.3Hz)参考例543-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-氯苯甲酸甲酯核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.36(9H，s)，3.90(3H，s)，5.47(2H，s)，6.94(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.77(1H，d，J＝2.0Hz)参考例553-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.36(9H，s)，2.35(3H，s)，3.89(3H，s)，5.40(2H，s)，6.91(1H，s)，7.22(1H，d，J＝7.3Hz)，7.60～7.62(2H，m)参考例563-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-硝基苯甲酸甲酯核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.35(9H，s)，3.95(3H，s)，5.54(2H，s)，6.96(1H，s)，7.74(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.99(1H，d，J＝1.5Hz)参考例573-[(4-叔丁基-5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酸甲酯核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.38(9H，s)，2.50(3H，s)，3.91(3H，s)，5.27(2H，s)，7.23-7.45(2H，m)，7.63-7.72(2H，m)参考例583-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酸甲酯氢溴酸盐核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.28(9H，s)，3.39-3.57(2H，m)，4.40(2H，t，J＝6.3Hz)，7.18(1H，s)，7.23-7.62(4H，m)参考例59将3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酸甲酯氢溴酸盐(102mg，0.25mmol)、甲醇(1ml)、6N盐酸(0.5ml)的混合物于60℃搅拌2小时后，加入6N盐酸(1ml)，于110℃搅拌2小时。将反应液冷却后减压浓缩，滤取所得的固体，用乙腈、乙醚依次洗涤，得到3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐(69mg，0.20mmol，80％)。核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.30(9H，s)，3.53(2H，t，J＝5.8Hz)，4.40(2H，t，J＝5.8Hz)，7.21-7.25(2H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)与参考例2同样地操作，得到以下参考例60-73的化合物。参考例605′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-3-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.76-1.82(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.3Hz)，3.31-3.34(2H，m)，3.83(3H，s)，5.64(2H，s)，6.82(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43(1H，s)，7.48(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.68-7.74(4H，m)，7.88-7.92(3H，m)，9.51(1H，s)，9.53(1H，s)参考例615′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-3-(4，5，6，7-四氢-2-苯并噻唑基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.73-1.83(6H，m)，2.56(2H，t，J＝7.5Hz)，2.63-2.78(4H，m)，3.31-3.42(2H，m)，5.42(2H，s)，6.82(2H，s)，7.23-7.32(1H，m)，7.42-7.50(2H，m)，7.54-7.63(2H，m)，7.73(2H，d，J＝8.0Hz)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，9.49(1H，s)，9.54(1H，s)参考例623-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-氯-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.30(9H，s)，1.73-1.85(2H，m)，2.56(2H，br-t，J＝7.6Hz)，3.30-3.36(2H，m)，5.53(2H，s)，6.83(2H，s)，7.32(1H，br-s)，7.33(1H，s)，7.44(1H，br-s)，7.62(2H，br-s)，7.73(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，br-d，J＝8.8Hz)，9.46(1H，br-s)，9.65(1H，br-s)参考例635-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-氯-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺质谱(m/z)633[(M+H)+]核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.35(9H，s)，1.99～2.04(2H，m)，2.64(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.03～3.07(2H，m)，5.35(2H，s)，6.88(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.94(1H，br-s)，6.95(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.09(1H，br-d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，s)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，br-s)，7.52(1H，br-d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，br-d，J＝8.8Hz)，8.32(1H，br-s)，8.49(1H，s)参考例643-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-4-甲氧基-N-苯甲酰苯胺质谱(m/z)629(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.33(9H，s)，1.95～2.04(2H，m)，2.62(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.01～3.09(2H，m)，3.96(3H，s)，5.46(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.88～6.98(3H，m)，7.00(1H，d，J＝2.0Hz)，7.52(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，7.79(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.26(1H，s)，8.75(1H，br-s)参考例653-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-氯-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺质谱(m/z)633[(M+H)+]核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.35(9H，s)，1.98～2.01(2H，m)，2.63(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.01～3.05(2H，m)，5.47(2H，s)，6.87(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，s)，7.10(1H，d，J＝2.0Hz)，7.47(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，7.79(2H，br-d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，s)，8.35(1H，s)参考例663-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-4-甲基-N-苯甲酰苯胺质谱(m/z)613(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.36(9H，s)，1.91～1.99(2H，m)，2.35(3H，s)，2.57(2H，br-t，J＝7.3Hz)，2.99～3.03(2H，m)，5.35(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.91～6.94(2H，m)，7.13(1H，br-s)，7.25(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.47(1H，s)，7.49(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.76(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.49(1H，s)，8.87(1H，s)参考例673-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-4-硝基-N-苯甲酰苯胺质谱(m/z)644(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.32(9H，s)，1.95～1.99(2H，m)，2.60(2H，br-t，J＝7.6Hz)，3.03(2H，m)，5.51(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，s)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，7.52(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.78(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，br-s)，8.67(1H，s)参考例683-[(4-叔丁基-5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺质谱(m/z)613[(M+H)+]核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.36(9H，s)，1.77～1.81(2H，m)，2.49(3H，s)，2.56(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.32～3.35(2H，m)，5.37(2H，s)，6.82(2H，br-s)，7.27(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.42(1H，br-s)，7.46(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，7.64(1H，br-s)，7.74(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，br-d，J＝8.8Hz)，9.51(1H，s)，9.53(1H，s)参考例696-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)-N-[5-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-羟基苯基]吡啶-2-甲酰胺核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.30(9H，s)，2.01-2.08(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.2Hz)，3.04-3.09(2H，m)，5.76(2H，s)，6.88-6.98(3H，m)，7.04(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80-7.88(3H，m)，7.94(1H，d，J＝7.2Hz)，9.06(1H，br)，9.91(1H，s)参考例703-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.28(9H，s)，1.70-1.83(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.3Hz)，3.31-3.35(2H，m)，3.44(2H，t，J＝5.9Hz)，4.41(2H，t，J＝5.9Hz)，6.82(2H，s)，7.12(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42-7.46(2H，m)，7.53-7.55(2H，m)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，9.51(1H，s)，9.52(1H，s)参考例713-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)-2′-羟基-5′-(3-苯磺酰基丙基)-N-苯甲酰苯胺核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.31(9H，s)，1.75-1.83(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.2Hz)，3.27-3.32(2H，m)，5.50(2H，s)，6.82(2H，s)，7.28-7.32(2H，m)，7.42(1H，s)，7.47(1H，t.J＝8.4Hz)，7.59(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64-7.67(3H，m)，7.45(1H，t，J＝6.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，9.52(2H，br)参考例723-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3′，4′-二氯-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.31(9H，s)，1.76～1.86(2H，m)，2.72-2.77(2H，m)，3.39-3.44(2H，m)，5.50(2H，s)，7.32-7.33(2H，m)，7.38(1H，s)，7.49(1H，br-t，J＝7.8Hz)，7.63(1H，br-d，J＝7.8Hz)，7.71-7.74(3H，m)，7.91(2H，d，J＝8.8Hz)，9.97(1H，br-s)，10.08(1H，br-s)参考例733-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-3′-氯-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)61.31(9H，s)，1.76-1.85(2H，m)，2.55-2.60(2H，m)，3.31-3.35(2H，m)，5.50(2H，s)，7.70(1H，br-s)，7.24(1H，br-s)，7.32-7.34(2H，m)，7.49(1H，br-t，J＝7.8Hz)，7.62(1H，br-d，J＝7.8Hz)，7.70-7.74(1H，m)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，9.58(1H，br-s)，9.96(1H，br-s)参考例74将5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-N-苯甲酰苯胺(1.60g，2.67mmol)溶于二甲基甲酰胺(16ml)中，在冰冷却下依次加入碳酸钾(0.55g，4.00mmol)、催化量的溴化四丁基铵、溴乙腈(0.22ml，3.20mmol)，于室温下搅拌过夜。在反应液中加入冰水，用苯-乙酸乙酯(1∶1)提取两次。所得的有机层用5％碳酸钾水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。使所得的残渣从乙腈中结晶析出，得到3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-氰基甲氧基-N-苯甲酰苯胺(1.34g，79％)无色结晶。核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.36(9H，s)，2.02-2.08(2H，m)，2.72(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.07-3.11(2H，m)，4.87(2H，s)，5.41(2H，s)，6.88-6.94(3H，m)，7.22(1H，dt，J＝6.8，2.4Hz)，7.43-7.45(2H，m)，7.53(2H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.55(1H，br-s)，7.83(2H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，8.28(1H，br-s)，8.31(1H，br-s)与参考例74同样地操作，得到如下参考例75-76的化合物。参考例753-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2′-(氰基甲氧基)-5′-[3-(4-苯磺酰基)丙基]-N-苯甲酰苯胺质谱(m/z)604[M+H)+]核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.36(9H，s)，2.02-2.10(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.3Hz)，3.07-.12(2H，m)，4.67(2H，s)，5.41(2H，s)，6.88-6.94(3H，m)，7.20-7.23(1H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.54-7.59(3H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.90(2H，d，J＝8.0Hz)，8.27(1H，s)，8.32(1H，s)参考例765′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(氰基甲氧基)-3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]-N-苯甲酰苯胺质谱(m/z)636[M+H)+]核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.89～1.95(1H，m)，2.00～2.09(3H，m)，2.23～2.31(2H，m)，2.34～2.41(2H，m)，2.70～2.73(2H，m)，2.88～3.10(2H，m)，3.65～3.72(1H，m)，4.87(2H，s)，5.41(2H，s)，6.89(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，6.93(1H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝7.3Hz，1.8Hz)，7.43(1H，t，J＝7.3Hz)，7.46(1H，br-d，J＝7.3H)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，8.28(1H，s)，8.32(1H.d，J＝1.8Hz)参考例77将3-羟基苯甲酸甲酯(10.00g，65.72mmol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)。在冰冷却和搅拌下，在此溶液中依次加入碳酸钾(13.63g，98.58mmol)、氯乙腈(4.99ml，78.86mmol)，然后在室温下搅拌12小时。将反应液注入冰水中，滤取析出的结晶。将所得的结晶溶于氯仿，将此溶液用5％碳酸钾水溶液、10％柠檬酸水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣从乙醚-己烷中结晶析出，得到3-氰基甲氧基苯甲酸甲酯(11.80g，94％)。核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.93(3H，s)，4.82(2H，s)，7.11-7.25(1H，m)，7.43(1H，br-t，J＝7.5Hz)，7.61-7.66(1H，m)，7.79(1H，dt，J＝7.5，1.3Hz)参考例78在3-氰基甲氧基苯甲酸甲酯(5.00g，26.15mmol)中依次加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(50ml)、二硫代磷酸O，O-二乙酯(4.47ml，26.67mmol)，将此溶液于室温下搅拌12小时。滤取反应液中析出的结晶，所得的结晶用乙醚洗涤，得到3-硫代氨基甲酰基甲氧基苯甲酸甲酯(4.60g，78％)。核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.86(3H，s)，4.83(2H，s)，7.27(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.46(1H，br-t，J＝7.9Hz)，7.54(1H，br-s)，7.59(1H，br-d，J＝7.9Hz)，9.43(1H，br-s)，10.01(1H，br-s)与参考例78同样地合成了参考例79的化合物。参考例793-(2-硫代氨基甲酰基乙氧基)苯甲酸甲酯核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.92(2H，t，J＝6.2Hz)，3.85(3H，s)，4.39(2H，t，J＝6.2Hz)，7.14-7.60(4H，m)，9.20-9.70(2H，br)参考例80将环戊基甲基酮(0.20g，1.78mmol)溶于甲醇(5ml)。在冰冷却下在此溶液中加入催化量的33％溴化氢-乙酸，再滴加溴(0.34g，2.14mmol)，向反应溶液中加入碳酸钾(0.15g，1.07mmol)，室温下搅拌10分钟。然后，在反应液中加入3-硫代氨基甲酰基甲氧基苯甲酸甲酯(0.40g，1.78mmol)，加热回流1小时。将反应液冷却后减压浓缩，在残渣中加入冰水、5％碳酸钾水溶液，用氯仿提取生成物。有机层用5％碳酸钾水溶液、10％柠檬酸水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在所得的残渣中加入四氢呋喃(5ml)，甲醇(5ml)及1N氢氧化钠水溶液(2ml)，于室温下搅拌12小时。将反应液减压浓缩后，在残渣中加入10％柠檬酸水溶液，用氯仿提取生成物。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣从乙醚-己烷中结晶析出，得到3-(4-环戊基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸(0.15g，28％)。核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.66-1.81(6H，m)，2.06-2.16(2H，m)，3.22-3.31(1H，m)，5.43(2H，s)，6.93(1H，s)，7.23-7.26(1H，m)，7.40(1H，br-t，J＝8.3Hz)，7.75-7.78(2H，m)，8.5-9.5(1H，br)与参考例80同样地操作，得到以下参考例81-85的化合物。参考例813-(4-环己基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.20-1.31(1H，m)，1.37-1.49(4H，m)，1.72-1.76(1H，m)，1.81-1.87(2H，m)，2.05-2.12(2H，m)，2.78-2.84(1H，m)，5.43(2H，s)，6.90(1H，s)，7.23-7.26(1H，m)，7.38-7.41(1H，m)，7.75-7.80(2H，m)，10.6-11.2(1H，br)参考例823-(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.8-2.2(6H，m)，3.54-3.91(1H，m)，5.43(2H，s)，6.94(1H，d，J＝0.8Hz)，7.16-7.42(2H，m)，7.70-7.84(2H，m)参考例833-(4-苯基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.49(2H，s)，7.20-7.57(6H，m)，7.72-7.97(4H，参考例843-(4-环丙基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.87-1.02(4H，m)，1.95-2.26(1H，m)，5.38(2H，s)，6.86(1H，s)，7.16-7.49(2H，m)，7.72-7.81(2H，m)，8.8-9.3(1H，br)参考例853-(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基苯甲酸核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.03(9H，s)，5.46(2H，s)，7.30(1H，s)，7.31-7.34(1H，m)，7.44(1H，br-t，J＝8.3Hz)，7.57-7.59(2H，m)，13.01(1H，br-s)参考例86将3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酸(1.20g，4.18mmol)溶于四氢呋喃(24ml)后，在此溶液中加入10％钯炭粉末(0.2g)，在氢气中室温搅拌3小时。将反应液过滤后，滤液减压浓缩。残渣从乙醚-己烷中结晶析出，得到3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酸(1.12g，93％)。核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.34(9H，s)，3.05-3.48(4H，m)，6.74(1H，s)，7.32-7.40(2H，m)，7.85-8.01(2H，m)与参考例86同样地操作，得到以下参考例87的化合物。参考例873-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酸核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.85-1.94(1H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.18-2.27(2H，m)，2.33-2.41(2H，m)，3.16(2H，t，J＝8.5Hz)，3.36(2H，t，J＝8.5Hz)，3.67-3.75(1H，m)，6.78(1H，s)，7.34-7.39(2H，m)，7.95-7.97(1H，m)，8.03(1H，br-s)参考例88将3-硫基苯甲酸甲酯(0.50g，2.97mmol)、2-溴甲基-4-叔丁基噻唑(0.50g，3.27mmol)溶于丁酮(10ml)。在冰冷却和搅拌下在此溶液中加入碳酸钾(0.41g，4.46mmol)，然后在室温下搅拌12小时。在反应液中加入冰、5％碳酸钾水溶液后，用氯仿提取生成物。有机层用5％碳酸钾水溶液、10％柠檬酸水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在所得的残渣中加入四氢呋喃(10ml)、甲醇(5ml)、1N氢氧化钠水溶液(4.46ml)，于室温下搅拌7小时。将反应液减压浓缩后，在残渣中加入10％柠檬酸水溶液，用氯仿提取生成物。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，所得的残渣从氯仿-乙醚中结晶析出，得到3-(4-叔丁基-2-噻唑基)甲硫基苯甲酸(0.81g，83％)。核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.29(9H，s)，5.41(2H，s)，6.80(1H，s)，7.33(1H，br-t，J＝7.8Hz)，7.56(1H，dt，J＝7.8，1.6Hz)，7.93(1H，dt，J＝7.8，1.6Hz)，8.14(1H，br-t，J＝1.6Hz)实施例1将5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]-N-苯甲酰苯胺(0.60g，0.98mmol)溶于二甲基甲酰胺(6ml)，于冰冷却下依次加入碳酸钾(0.20g，1.45mmol)、催化量的溴化四丁基铵、溴乙酸乙酯(0.13ml，1.17mmol)，室温搅拌12小时。在反应液中加冰水，用苯-乙酸乙酯混合液(1∶1)将生成物提取两次。所得的有机层用5％碳酸钾水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液∶丙酮∶氯仿＝1∶100)精制，从乙腈中结晶析出，得到4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯(0.36g，0.51mmol，53％)无色结晶。与上述实施例1同样地合成了实施例2-7的化合物。如下表12、13中列出了化合物的结构及理化性质。表中的“结合位置”为通式(I)中上的结合位置，而“与噻唑环的结合位置”为R1在噻唑环上的结合位置。以下同样。实施例24-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-[4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基]乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯实施例34-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-异丙基)-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯实施例42-[3-[2-(4-叔丁基)-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯实施例54-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯实施例62-[3-(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯实施例74-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-环丙基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯实施例8将4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯(0.30g，0.43mmol)溶于四氢呋喃(10ml)、甲醇(5ml)的混合液中，加入1N氢氧化钠水溶液(1.0ml)，使其反应12小时。在反应液中加入冰、10％柠檬酸水溶液将液体调节成酸性后，用氯仿提取生成物三次。所得的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣从氯仿-乙腈中结晶析出，得到4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-苯基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸(0.24g，0.36mmol，83％)无色结晶。按照上述实施例8的方法，合成实施例9-14的化合物。表14中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例94-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-[4-(4-甲基苯基)-2-噻唑基]乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸实施例104-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-异丙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸实施例112-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸实施例124-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-苯基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸实施例132-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸实施例144-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[2-(4-环丙基-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸按照上述实施例1的方法，合成了实施例15-21的化合物。表15、16中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例154-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯实施例162-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯实施例172-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯实施例184-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环己基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯实施例194-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环戊基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯实施例204-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯实施例212-[3-[1-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯实施例221)按实施例1的方法合成了如下化合物。2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-(4-硝基苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯质谱(m/z)879(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(9H，s)，1.98-2.06(2H，m)，2.67(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.06-3.10(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，4.70(2H，s)，5.28(2H，S)，5.43(2H，s)，6.82(2H，s)，6.92(1H，s)，7.23(1H，br-s)，7.42(1H，br-s)，7.50-7.55(4H，m)，7.67(1H，br-s)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20(2H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，br-s)，9.30(1H，br-s)2)将2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-(4-硝基苯甲氧基羰基氨基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯(0.50g，0.57mmol)溶于乙醇(10ml)、四氢呋喃(10ml)的混合液中，在此溶液中加入10％钯炭(0.10g)，在氢气中室温搅拌3小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液∶丙酮∶氯仿＝3∶100)精制，从乙腈中结晶析出，得到2-[3-氨基-5-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸乙酯(0.17g，0.24mmol，43％)淡黄色结晶。结构如表30所示。质谱(m/z)700(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(9H，s)，1.99-2.07(2H，m)，2.68(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.89(2H，br-s)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，4.70(2H，s)，5.39(2H，s)，6.52(1H，br-t，J＝1.9Hz)，6.81(2H，s)，6.91(1H，s)，6.99(1H，br-s)，7.07(1H，br-s)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，8.27(1H，br-s)，9.18(1H，br-s)按实施例1的方法合成了实施例23-25的化合物。表17中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例234-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基]丁酸乙酯实施例242-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯实施例252-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基]丙酸乙酯按实施例8的方法合成了实施例26-32的化合物。表18中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例264-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸实施例272-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲硫基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸实施例282-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸实施例294-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环己基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-苯氧基乙酸实施例304-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环戊基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-苯氧基乙酸实施例314-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-苯氧基乙酸实施例322-[3-[1-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸实施例33按实施例8的方法合成了以下化合物。结构见表30。2-[3-氨基-5-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-苯氧基乙酸熔点133-135℃质谱(m/z)672(M+)元素分析值(C32H34N3O7S2Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值55.685.266.099.295.14实测值55.475.026.069.104.92按实施例8的方法合成了实施例34-36的化合物。表19中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例344-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]丁酸实施例352-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸半水合物实施例362-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]丙酸半水合物实施例37将2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯(0.30g，0.44mmol)溶于氨饱和甲醇(10ml)中，使其于室温下反应12小时。将反应液减压浓缩，所得的残渣从乙腈中结晶析出，得到2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酰胺(0.22g，0.34mmol，77％)无色结晶。结构见表30。熔点147-148℃质谱(m/z)656(M)+元素分析值(C32H34N3O6S2Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值58.575.226.409.775.40实测值58.395.136.389.655.30实施例38在3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-氰基甲氧基-N-苯甲酰苯胺(0.57g，0.90mmol)、氯化铵(96mg，1.8mmol)、叠氮化钠(0.12g，1.9mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(5.0ml)，70℃搅拌12小时。向反应液中加入冰、10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取生成物。所得的有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液∶甲醇∶氯仿＝3∶100)精制，从乙腈中结晶析出，得到3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺(0.34g，0.50mmol，56％)无色结晶。结构见表30。熔点152-153℃质谱(m/z)679(M+)按实施例38的方法合成了实施例39-41的化合物。表20中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例39[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺实施例40[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲硫基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酰苯胺0.7水合物实施例415′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-[3-[2-(4-环丁基-2-噻唑基)乙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酰苯胺实施例42在2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸(0.30g，0.46mmol)中加入乙醇(5.0ml)，在室温下搅拌。在此悬浮液中加入0.1N氢氧化钾乙醇溶液(4.6ml)，使其成为均匀的溶液后，减压浓缩。所得的残渣真空干燥后，用丙酮(10ml)溶解。于冰冷却下在此溶液中加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮0.10g，0.67mmol)、碘化钠(0.21g，1.4mmol)后，室温搅拌12小时。在反应液中加入冰、饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯提取生成物。所得的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸水溶液、食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液∶丙酮∶氯仿＝3∶100)精制，从氯仿-乙醚中结晶析出，得到(5-甲基-2-氧代-1，30二氧杂环戊烯-4-基)甲基-2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸(0.15g，0.19mmol，43％)无色结晶。结构见表30。熔点147-116℃质谱(m/z)769(M)+元素分析值(C37H37N2O10S2Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值57.774.853.648.344.61实测值47.744.783.678.414.67与上述实施例42同样地合成了以下的化合物。实施例432-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸新戊酰氧基甲酯熔点98-100℃质谱(m/z)771(M)+元素分析值(C38H34N2O9S2Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值59.175.623.638.344.60实测值59.425.623.568.414.64实施例44在N-[2-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]乙基]苯邻二甲酰亚胺(1.5g，1.9mmol)、乙醇(5ml)、四氢呋喃(20ml)的混合物中，于冰冷却下加入肼一水合物(190μl，3.8mmol)，室温下搅拌过夜后，加热回流搅拌3小时。在反应液中加入冰水，用氯仿提取生成物。所得的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液∶氯仿∶丙酮＝2∶1)精制，加入4N盐酸/乙酸乙酯制成盐酸盐，从乙醚中结晶析出，得到3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(2-氨基乙氧基)-N-苯甲酰苯胺1.4盐酸盐·0.7水合物(160mg，0.23mmol，12％)白色结晶。熔点93-96℃质谱(m/z)642(M)+元素分析值(C32H36N3O5S2Cl·1.4HCl·0.7H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值54.455.545.959.0912.05实测值54.235.425.878.9511.90实施例45在3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(2-氨基乙氧基)-N-苯甲酰苯胺1.4盐酸盐·0.7水合物(170mg，0.24mmol)、二氯甲烷(2ml)、吡啶(32μl，0.3mmol)的混合物中，于冰冷却下加入乙酸酐(30μl，0.4mmol)，室温下搅拌3小时。在反应液中加入冰水，搅拌1小时后，用氯仿提取生成物。所得的有机层用20％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得的残渣从氯仿-乙醚中结晶析出，得到3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(2-乙酰基氨基乙氧基)-N-苯甲酰苯胺·0.5水合物(97mg，0.14mmol，58％)白色结晶。熔点110.5-111.5℃质谱(m/z)684(M)+元素分析值(C34H38N3O6S2Cl·0.5H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值58.905.676.069.255.11实测值58.945.456.029.315.12按上述实施例45的方法合成了以下的化合物。实施例463-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(2-甲磺酰基氨基乙氧基)-N-苯甲酰苯胺熔点125.5-126℃质谱(m/z)720(M)+元素分析值(C33H38N3O7S3Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值55.035.325.8313.3512.05实测值54.975.325.7713.544.84与实施例1同样地得到以下实施例47-59的化合物。实施例472-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-氯苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯质谱(m/z)718(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(9H，s)，2.00-2.07(2H，m)，2.69(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.06-3.10(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，4.71(2H，s)，5.43(2H，s)，6.84(2H，br-s)，6.94(1H，s)，7.24(1H，br-s)，7.53(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.61-7.65(2H，m)，7.82(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，br-s)，9.35(1H，br-s)实施例482-[5-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-氯苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯质谱(m/z)719[(M+H)+]核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.25(3H，t，J＝6.8Hz)，1.35(9H，s)，2.02～2.08(2H，m)，2.70(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.08～3.12(2H，m)，4.25(2H，q，J＝6.8Hz)，4.66(2H，s)，5.38(2H，s)，6.78(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.84(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝8.8，2.OHz)，7.37(1H，br-d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝2.0Hz)，7.54(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.83(2H，br-d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，d，J＝2.0Hz)，9.01(1H，s)实施例492-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲氧基苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯质谱(m/z)715(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.29(3H，t，J＝6.8Hz)，1.33(9H，s)，1.99～2.07(2H，m)，2.69(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.06～3.10(2H，m)，3.96(3H，s)，4.29(2H，q，J＝6.8Hz)，4.70(2H，s)，5.50(2H，s)，6.80(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.82(1H，br-s)，6.91(1H，s)，7.01(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.82(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.28(1H，s)，9.27(1H，s)实施例502-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-氯苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯质谱(m/z)719[(M+H)+]核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.30(3H，t，J＝6.8Hz)，1.34(9H，s)，2.02～2.06(2H，m)，2.70(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.06～3.11(2H，m)，4.32(2H，q，J＝6.8Hz)，4.71(2H，s)，5.55(2H，s)，6.86(2H，br-d，J＝8.3Hz)，6.94(1H，s)，7.53(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，s)，7.82(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)，8.26(1H，s)，9.47(1H，s)实施例512-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲基苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯质谱(m/z)699(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(9H，s)，2.00～2.08(2H，m)，2.38(3H，s)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.07～3.11(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，4.71(2H，s)，5.48(2H，br-s)，6.85(2H，br-s)，6.92(1H，s)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.53(2H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，br-s)，7.82(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，s)，9.35(1H，s)实施例522-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-硝基苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯质谱(m/z)730(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(9H，s)，2.01～2.08(2H，m)，2.71(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.07～3.11(2H，m)，4.33(2H，q，J＝7.3Hz)，4.73(2H，s)，5.63(2H，s)，6.89(2H，s)，6.95(1H，s)，7.54(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.83(2H，br-d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.3Hz)，8.05(1H，d，J＝1.5Hz)，8.25(1H，s)，9.67(1H，s)实施例532-[3-[(4-叔丁基-5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]-苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯质谱(m/z)699[(M+H)+]核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40(9H，s)，2.04～2.06(2H，m)，2.51(3H，s)，2.69(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.07～3.11(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，4.71(2H，s)，5.33(2H，s)，6.82(2H，br-s)，7.24(1H，d，J＝7.8Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.53(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，br-s)，7.82(2H，br-d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，s)，9.25(1H，s)实施例542-[6-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-吡啶基羰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯质谱(m/z)686(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34(9H，s)，2.01-2.08(2H，m)，2.19(2H，t，J＝7.3Hz)，3.06-3.10(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，4.65(2H，s)，5.83(2H，s)，7.76(1H，d，8.4Hz)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80-7.85(3H，m)，7.92(1H，d，J＝7.2Hz)，8.38(1H，s)，10.6(1H，s)实施例556-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2，3-二氯苯氧基乙酸乙酯质谱(m/z)755[(M+H)+]核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(9H，s)，2.03-2.12(2H，m)，2.90(2H，br-d，J＝7.3Hz)，3.12-3.17(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，4.78(2H，s)，5.47(2H，s)，6.93(1H，s)，7.24(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.45(1H，br-t，J＝8.3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，br-s)，7.86(2H，d，J＝8.8)，8.31(1H，s)，10.14(1H，br-s)实施例562-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-6-氯-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯质谱(m/z)719[(M+H)+]核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30(9H，s)，1.78-1.87(2H，m)，2.26-2.36(2H，m)，3.33-3.38(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，4.82(2H，s)，5.52(2H，s)，7.10(1H，br-s)，7.32-7.34(2H，m)，7.51(1H，br-t，J＝7.3Hz)，7.64(1H，br-d，J＝7.8Hz)，7.72-7.75(3H，m)，7.91(2H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，10.14(1H，br-s)实施例572-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]-2-氟乙酸乙酯质谱(m/z)703[(M+H)+]核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36(9H，s)，2.02～2.10(2H，m)，2.71～2.75(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.07～3.11(2H，m)，4.36～4.43(2H，m)，5.44(2H，s)，5.83(1H，d，J＝58Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.93(1H，s)，7.15(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.44(1H，t，J＝8.3Hz)，7.52～7.59(3H，m)，7.63(1H，t，J＝2.0Hz)，7.82～7.89(2H，m)，8.39(1H，d，J＝2.0Hz)，8.75(1H，s)实施例584-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-(4，5，6，7-四氢-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯质谱(m/z)683(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.28(3H，t，J＝6.0Hz)，1.83-1.90(4H，m)，2.01-2.07(2H，m)，2.69(2H，t，J＝6.0Hz)，2.78-2.81(4H，m)，3.07-3.10(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.70(2H，s)，5.37(2H，s)，6.82(2H，s)，7.19(1H，d，J＝6.4Hz)，7.42(1H，t，J＝6.4Hz)，7.53(2H，d，J＝6.8Hz)，7.62(1H，d，J＝6.4Hz)，7.68(1H，s)，7.82(2H，d，J＝6.8Hz)，8.30(1H，s)，922(1H，s)实施例592-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸叔丁酯核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.34(9H，s)，1.48(9H，s)，1.98-2.07(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.06-3.10(2H，m)，3.49(2H，t，J＝6.4Hz)，4.32(2H，t，J＝6.4Hz)，4.58(2H，s)，6.77-6.83(3H，m)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58-7.60(2H，m)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，8.29(1H，s)，9.23(1H，s)与实施例8同样地得到以下实施例60-72的化合物。实施例604-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-(4，5，6，7-四氢-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸熔点213℃元素分析值(C32H31N2S2O7Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值58.664.774.289.795.41实测值58.504.754.199.805.22实施例612-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5-氯苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸熔点143-145℃元素分析值(C32H32N2O7S2Cl2)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值55.574.664.059.2710.25实测值55.594.594.149.3310.17实施例622-[5-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2-氯苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.85水合物元素分析值(C32H32N2S2O7Cl2·0.85H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值54.374.803.969.0710.03实测值53.974.403.919.0310.00核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.30(9H，s)，1.75～1.85(2H，m)，2.58～2.63(2H，m)，3.34～3.38(2H，m)，4.21(2H，s)，5.46(2H，s)，6.85(1H，br-d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.33(1H，s)，7.38(1H，d，J＝2.0Hz)，7.45(1H，br-d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，br-s)，7.73(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.90(1H，br-s)，7.91(2H，br-d，J＝8.3Hz)，11.95(1H，br-s)实施例632-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲氧基苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.5水合物元素分析值(C33H35N2S2O8Cl·0.5H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值56.935.214.029.215.09实测值56.805.114.089.325.09核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.30(9H，s)，1.81～1.83(2H，m)，2.61(2H，br-t，J＝7.8Hz)，3.32～3.37(2H，m)，3.88(3H，s)，4.74(2H，s)，5.45(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz)，7.73(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，br-s)，7.78(1H，d，J＝1.5Hz)，7.90(2H，br-d，J＝8.3Hz)，9.50(1H，s)，13.19(1H，s)实施例642-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-氯苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸熔点179.5-181.5℃元素分析值(C32H32N2S2O7Cl2)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值55.474.664.059.2710.25实测值55.754.644.169.3410.09实施例652-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-甲基苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸水合物元素分析值(C33H35N2S2O7Cl2·H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值57.515.414.069.305.14实测值57.795.334.059.344.99核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.30(9H，s)，1.75～1.87(2H，m)，2.30(3H，s)，2.61(2H，br-t，J＝7.8Hz)，3.32～3.37(2H，m)，4.74(2H，s)，5.51(2H，s)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，s)，7.35(1H，dJ＝7.8Hz)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68(1H，s)，7.73(2H，br-d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，s)，7.90(2H，br-d，J＝8.3Hz)，9.56(1H，s)，13.20(1H，s)实施例662-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-4-硝基苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.5水合物熔点85.5-87.5℃元素分析值(C32H32N3S2O9Cl2·0.5H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值54.044.685.919.024.98实测值53.994.825.878.874.65实施例672-[6-(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基)-2-吡啶基羰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.5水合物熔点169-171℃元素分析值(C31H32N3S2O7Cl·0.5H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值55.814.996.309.615.31实测值55.994.856.199.585.39实施例686-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2，3-二氯苯氧基乙酸熔点191-193℃元素分析值(C32H31N2O7S2Cl3)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值52.934.303.868.8314.65实测值52.804.403.838.8414.53实施例692-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-6氯-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸熔点201-203℃元素分析值(C32H32N2O7S2Cl2)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值55.574.664.059.2710.25实测值55.324.654.279.1910.43实施例702-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]硫代苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.5水合物元素分析值(C32H33N2S3O6Cl2·0.5H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值56.335.024.1114.105.20实测值56.414.844.0113.864.99核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.30(9H，s)，1.79-1.83(2H，m)，2.63(2H，t，J＝7.3Hz)，3.33-3.36(2H，m)，4.68(2H，s)，5.48(2H，s)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，s)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.52-7.59(3H，m)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，11.2(1H，s)，13.1(1H，s)实施例712-[N-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-N-甲基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸元素分析值(C33H35N2S2O7Cl·H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值59.055.264.179.555.28实测值58.675.194.139.455.12核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.29(9H，s)，1.56-1.68(2H，m)，2.35-2.60(2H，m)，2.94-3.15(2H，m)，3.23(3H，s)，4.67(2H，s)，5.23(2H，m)，6.74-7.07(7H，m)，7.28(1H，m)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，13.1(1H，s)实施例722-[3-[(4-叔丁基-5-甲基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.5水合物元素分析值(C33H35N2S2O7Cl·0.5H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值58.275.334.129.435.21实测值58.665.344.079.095.00核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.36(9H，s)，1.79～1.85(2H，m)，2.51(3H，s)，2.61(2H，br-t，J＝7.3Hz)，3.32～3.37(2H，m)，4.74(2H，s)，5.37(2H，s)，6.91(1H，br-d，J＝7.3Hz)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.47(1H，t，J＝8.3Hz)，7.59(1H，br-d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，br-s)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，br-s)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，9.65(1H，s)，13.20(1H，br-s)与实施例38同样地操作，得到了以下实施例73-74的化合物。实施例733-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)-5′-[3-(苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺元素分析值(C32H34N6S2O5)C(％)H(％)N(％)S(％)理论值59.425.3012.999.92实测值59.025.2812.8510.01核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.30(9H，s)，1.76-1.84(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.3Hz)，3.28-3.31(2H，m)，5.47(2H，s)，5.55(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15(1H，d，J＝88Hz)，7.28-7.33(2H，m)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝7.6Hz)，7.61(1H，s)，7.64-7.69(3H，m)，7.70-7.77(1H，m)，7.89(2H，d，J＝7.2Hz)，9.48(1H，s)实施例745′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]-2′-(1H-四唑-5基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺熔点178.5～180.0℃元素分析值(C32H31N6S2O5Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值56.594.6012.379.445.22实测值56.624.6012.399.545.14实施例75将2-[3-(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯(176mg，0.26mmol)、五硫二磷(69mg，0.31mmol)、碳酸氢钠(28mg，0.33mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(5ml)的混合物在加热回流下搅拌5小时后，滤去不溶物，滤液用乙酸乙酯稀释，用水、食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液∶己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)精制，得到2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]硫代苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯(143mg，0.20mmol，78％)。质谱(m/z)701(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.25(3H，s)，1.35(9H，s)，2.02-2.12(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.2Hz)，3.11-3.15(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.71(2H，s)，5.43(2H，s)，6.88-6.98(3H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，t，J＝8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，8.79(1H，s)，10.4(1H，s)实施例76将2-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸叔丁酯(185mg，0.25mmol)、二氯甲烷(5ml)的混合物在冰冷却加入三氟乙酸(1.2ml)，所得的反应液于室温下搅拌3小时后减压浓缩。所得的残渣中加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯提取形成的产物、将提取液用食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得的残渣溶于水中，在溶液中加入10％柠檬酸水溶液，调节至pH2。滤取生成的固体，经硅胶柱层析(洗脱液∶氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得到2-[3-[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)乙氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.5水合物(58mg，0.086mmol，34％)。元素分析值(C33H35N2S2O7Cl·0.5H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值58.275.334.129.435.21实测值58.565.304.129.534.90核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.28(9H，s)，1.78-1.87(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.2Hz)，3.30-3.35(2H，m)，3.44(2H，t，J＝5.8Hz)，4.41(2H，t，J＝5.8Hz)，4.74(2H，s)，6.91(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，752-7.57(2H，m)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79-7.80(1H，m)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，9.62(1H，s)，13.2(1H，s)实施例77在60％氢化钠(19mg，0.48mmol)、二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中，于冰冷却下加入2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯(266mg，0.39mmol)，将反应液在室温下搅拌1小时。再将反应液用冰冷却，加入碘甲烷(29μl，0.47mmol)，室温下搅拌2小时。在反应液中加水，用甲苯提取生成物，将提取物用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液∶氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得到2-[N-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基-N-甲基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯(213mg，0.31mmol，78％)。质谱(m/z)699[(M+H)+]核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.29(2H，t，J＝6.8Hz)，1.35(9H，s)，1.75-1.85(2H，m)，2.41-2.58(2H，m)，2.69-2.86(2H，m)，3.38(3H，s)，4.26(2H，q，J＝8.8Hz)，4.62(2H，s)，5.18(2H，br)，6.56-6.74(2H，m)，6.80-7.10(6H，m)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz)实施例78将[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-氰基甲氧基-N-苯甲酰苯胺(1.30g，2.04mmol)、氯化铵(0.20g，4.08mmol)、叠氮化钠(0.25g，4.08mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(13ml)，70℃搅拌12小时。在反应液中加入冰、5％硫酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯提取生成物。所得的有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液∶甲醇∶氯仿＝5∶100)精制，从乙腈中结晶，得到[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺(1.02g，74％)。熔点161-163℃元素分析值(C32H33N6O5S2Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值56.424.8812.349.415.20实测值56.274.9012.389.435.18与实施例8同样地操作，得到实施例79的化合物。实施例792-[2-[3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]-2-氟乙酸水合物熔点88～90℃元素分析值(C32H32N2FS2O7Cl·H2O)C(％)H(％)N(％)F(％)S(％)理论值55.444.944.042.749.25实测值55.555.004.022.549.28实施例80将5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-3-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺(301mg，0.48mmol)、碳酸钾(135mg，0.98mmol)、溴乙酸乙酯(81mg，0.49mmol)、二甲基甲酰胺(5ml)的混合物于室温下搅拌12小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯提取生成物，将提取液用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。在所得的残渣中加入四氢呋喃(2ml)、甲醇(1ml)、1N氢氧化钠(1ml)，室温搅拌12小时。将反应液浓缩，在所得的残渣中加水，用10％柠檬酸水溶液调节pH3。滤取生成的固体，用乙腈洗涤，得到4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸(145mg，0.21mmol，44％)。熔点187-189℃元素分析值(C33H29N2S2O8Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值58.194.294.119.415.20实测值58.094.484.129.465.00实施例43-80的结构如表31-38所示。实施例81在4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-羟基-N-苯甲酰苯胺(307mg，0.52mmol)、碳酸钾(145mg，1.05mmol)、二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中，于冰冷却下滴加溴乙酸乙酯(87mg，0.52mmol)，所得的反应液于室温搅拌12小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯提取生成物，将提取液用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得的残渣经硅胶柱层析(洗脱液∶己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到2-[4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯(219mg，0.32mmol，62％)无色固体。与上述实施例81同样地，合成了实施例82-89的化合物。表21-24中列出了化合物的结构及理化性质。表中的结合立置表示通式(I)中上的结合位置。以下相同。实施例822-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯实施例832-[3-(2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基]氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯实施例842-[3-[(2-苯并噻唑基)硫甲基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯实施例852-[3-(2-(5-氯-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯实施例862-[3-(2-苯并噁唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯实施例872-[3-(5-氯-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯实施例884-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-(5-三氟甲基-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸乙酯0.5水合物实施例892-[3-(2-苯并噻唑基)甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸1，1-二甲基乙酯实施例90在2-[4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯(196mg，0.29mmol)、四氢呋喃(10ml)的混合物中于室温下加入10％氢氧化钠水溶液(6ml)，将反应液在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩所得的残渣中加水后，加入浓盐酸，将液体的pH调节为1。滤取生成的固体，用水、乙醚依次洗涤，减压干燥后，从乙醇(50ml)中重结晶，得到2-[4-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸(156mg，0.24mmol，83％)无色结晶。用与上述实施例90同样的方法合成了通式(I)所示的实施例91-97的化合物。表25、26中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例912-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸·0.3水合物实施例922-[3-[2-(2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基]氨基-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸·0.5水合物实施例932-[3-(2-苯并噻唑基)硫甲基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸实施例942-[3-[2-(5-氯-2-苯并噻唑基)乙烯基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸·0.5水合物实施例952-[3-(2-苯并噁唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸实施例962-[3-(5-氯-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸实施例974-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-(5-三氟甲基-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸水合物用与实施例81同样的方法合成了实施例98-102的化合物。表27、28中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例982-[3-(6-氯-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯实施例992-[3-[2-(2-苯并噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯实施例1002-[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酰胺实施例1013-[2-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(氰基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺实施例1022-[3-(2-苯并噁唑基甲硫基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸乙酯用与实施例90同样的方法合成了实施例103-106的化合物。表29中列出了这些化合物的结构及理化性质。实施例1032-[3-(6-氯-2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸半水合物实施例1042-[3-[2-(2-苯并噻唑基)乙基]苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸0.3水合物实施例1052-[3-(2-苯并噻唑基甲硫基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸实施例106N-[[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]乙酰基]甘氨酸实施例107将2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基乙酸(200mg，0.31mmol)、甲磺酰胺(31mg)、4-二甲基氨基吡啶(45mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(125mg)、二氯甲烷(10ml)的混合物室温搅拌3天。将反应液用1N盐酸、水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得的固体用乙腈(2ml)重结晶，得到2-[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺0.5水合物(70mg，0.096mmol，31％)无色结晶。熔点153℃元素分析值(C33H30N3O8S3Cl·0.5H2O).C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值53.764.245.7013.054.81实测值53.954.115.8213.004.85与实施例107同样地操作，合成了以下化合物。实施例1082-[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]-N-(2-甲基苯磺酰基)乙酰胺熔点157℃元素分析值(C39H34N3O8S3Clとして)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值58.244.265.2211.964.41实测值58.264.255.2212.044.59实施例109在2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]乙酸(400mg，0.62mmol)、甘氨酰胺盐酸盐(86mg)、1-羟基苯并三唑(125mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(130mg)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中于冰冷却下加入三乙胺(220μl)，室温搅拌12小时。在反应液中加水、乙酸乙酯，滤取不溶的固体，用乙酸乙酯、水、1N盐酸、水、乙醚、1N氢氧化钠水溶液、水、乙醚依次洗涤，减压浓缩。在所得的固体中加入乙腈(13ml)，加热回流搅拌5分钟后冷却，滤取结晶，得到Nα-[[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]乙酰基]甘氨酰胺(170mg，0.24mmol，39％)无色结晶。熔点186～188℃元素分析值(C34H31N4O7S2Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值57.744.427.929.075.01实测值57.574.327.919.294.89与实施例109同样的操作，合成了以下化合物。实施例110N-[[2-[3-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]苯氧基]乙酰基]甘氨酸乙酯·水合物熔点132～133℃元素分析值(C36H34N3O8S2Cl·H2O)C(％)H(％)N(％)S(％)理论值57.334.815.578.50实测值57.684.545.558.60实施例111将3-[2-(2-苯并噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(氰基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺(390mg，0.62mmol)、叠氮三丁基锡(4.2mg)、甲苯(6ml)的化合物加热回流搅拌2小时。将反应液冷却后减压浓缩，在所得的残渣中加入甲醇(15ml)、1N盐酸(15ml)，室温搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，在所得的残渣中加水、己烷，滤取不溶的固体，用1N盐酸、己烷依次洗涤。在所得的固体中加入己烷(70ml)，加热回流搅拌5分钟后，冷却，滤取固体。所得的固体中加入乙醇(60ml)，加热回流搅拌5分钟后，冷却，滤取固体，得到3-(2-苯并噻唑基甲氧基)-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺(270mg，0.39mmol，63％)无色结晶。熔点189～191℃元素分析值(C32H27N6O5S2Cl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值56.934.0312.459.505.25实测值56.643.9412.319.425.28实施例107-111的结构见表38-39。表12表13表14表15表16表17表18表19表20表21</tables>表22表23</tables>表24表25表26</tables>表27表28表29表30表31表32表33表34表35表36表37表38表39权利要求1.如下通式(I)所示的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或溶剂合物式中符号表示如下意义R1、R2相同或不同地可为氢原子、环烷基、可被取代的低级烷基、可被取代的芳基、或R1、R2与环结合而形成式或式所示的稠环，这些稠环可被可有取代基的低级烷基、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、或低级烷氧基取代；R3、R6、R7、R8相同或不同地可为氢原子、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、低级烷氧基、或可被取代的低级烷基；R4氰基、四唑基、式-COOR9所示的基团、或式-E-NH-F-R10所示的基团R9氢原子或酯残基E单键或羰基F单键或低级亚烷基R10氢原子、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、羧基、低级烷氧基羰基、可被低级烷基取代的芳基羰基、低级烷酰基、低级烷基羰基、或可被低级烷基取代的芳基磺酰基R5氢原子或低级烷基D可被取代的低级亚烷基X、Z相同或不同地为氧原子(O)或硫原子(S)Y氮原子(-N＝)或次甲基(-CH＝)A下式所示的基团-O-B-、-B-O-、-S-B-、-B-S-、或-B-B低级亚烷基或亚链烯基n0、1或2。2.如权利要求1所述的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物，其中R4为1)四唑基2)式-COOR9所示的基团，其中R9为氢原子或酯残基，或3)式-E-NH-F-R10所示的基团其中E单键或羰基，F单键或低级亚烷基，R10氢原子、氨基甲酰基、羧基或低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基或可被低级烷基取代的芳基磺酰基。3.如权利要求1所述的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物，其中X为硫原子。4.如权利要求1所述的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂合物，其中Y为次甲基(-CH＝)。5.如权利要求2所述的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物，其中R1、R2相同或不同地可为氢原子、环烷基、低级烷基、可被低级烷基取代的苯基、或R1、R2与环结合而形成式或式所示的稠环，这些稠环可被有1-3个卤原子取代的低级烷基、或氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、或低级烷氧基取代；D为可被卤原子取代的低级亚烷基；且A为-B-O-、式-S-B-、式-B-S-、或式-B-(B为低级亚烷基或低级亚链烯基)。6.如权利要求5所述的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物，其中R1、R2相同或不同地可为氢原子、环烷基、低级烷基、或可被低级烷基取代的苯基，R3、R6、R7为氢原子，R8为卤原子，R5为氢原子，D为亚甲基，X为硫原子，Y为亚次基(-CH＝)，Z为氧原子，A为式-CH2O-所示的基团，同时n为2。7.2-[3-(4-叔丁基-2-噻唑基甲氧基)苯甲酰基氨基]-4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-N-苯氧基乙酸，4-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2-[3-[(4-环丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基氨基]苯氧基乙酸，3-[(4-叔丁基-2-噻唑基)甲氧基]-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺，及3-(2-苯并噻唑基甲氧基)-5′-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基-2′-(1H-四唑-5-基甲氧基)-N-苯甲酰苯胺或其制药学上允许的盐、其水合物、其溶剂化物。8.通式(IVc)所示的2-羟基苯胺衍生物或其制药学上允许的盐式中R6a、R7a相同或不同地为氢原子或卤原子。9.通式(IIIa)所示的羧酸衍生物或其制药学上允许的盐式中的符号表示如下意义R1a、R2a相同或不同地可为氢原子、环烷基、低级烷基、可被低级烷基取代的苯基、或R1a、R2a与环结合而形成式或式所示的稠环，这些稠环可被有1-3个卤原子取代的低级烷基、氨基、氰基、硝基、卤原子、低级烷氧基取代；R3氢原子、氨基、氰基、硝基、羟基、卤原子、低级烷氧基或低级烷基；Ra氢原子或低级烷基。10.含有权利要求1-7之一所述的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物作为有效成分所组成的医药组合物。11.权利要求1-7之一所述的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物和制药学上允许的载体组成的医药组合物。12.含有权利要求1-7之一所述的吡咯衍生物、其制药学上允许的盐、其水合物或其溶剂化物作为有效成分的白三烯和血栓烷A2双拮抗剂。13.如权利要求12所述的拮抗剂，它是变应性疾病的预防或治疗剂。14.如权利要求13所述的拮抗剂，其中变应性疾病为支气管哮喘、变应性鼻炎或荨麻疹、15.如权利要求12所述的拮抗剂，它是缺血性心脏病或缺血性脑病的预防或治疗剂。全文摘要兼有白三烯拮抗作用和血栓烷A2拮抗作用、在变应性疾病、缺血性心脏病或缺血性脑病的预防或治疗上有用的通式(I)所示的吡咯衍生物或其制药学上允许的盐。式(I)中符号表示如下意义R文档编号A61P9/10GK1160397SQ95195649公开日1997年9月24日申请日期1995年10月12日优先权日1994年10月14日发明者长冈均,横田正树,赤根裕昭,荒木田泰仁,矶村八州男申请人:山之内制药株式会社