专利名称：难溶药专用水溶(亲水)性赋形剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于不溶、难溶或微溶于水的药物专用赋形剂，属药剂用配制品。
现有医学领域中一些在水中不溶、难溶或微溶的药剂，因受其赋形剂的限制，在临床上应用难以达到理想的治疗效果，以强效免疫抑制剂环孢霉素A(CsA)为例，虽然对预防和治疗器官移植的排斥反应及其他自身免疫性疾病有较好的疗效，但现有的环孢霉素A(CsA)口服液(如山地明、赛斯平等)以植物油和表面活性剂为赋形剂配成制剂，在服用时遇水浑浊，析出油层，使其难以被人体吸收，其生物利用度平均约30％左右，由于药物的生物利用度低影响了疗效。
本发明的目的是提供一种能有效提高难溶药剂生物利用度的新型赋形剂。
本发明为难溶药专用水溶(亲水)性赋形剂，主要包括非离子增溶剂和醇类混合物。所述的赋形剂与难溶性主药配制成制剂，能使主药均匀分散在赋形剂中，并在用水送服时能在水中溶解，通过非离子增溶剂的胶团增溶作用使整个制剂成外观上似水溶性的溶液，病人服用后可加快吸收速度，提高药物的吸收率。
本发明所述的非离子增溶剂包括聚氧乙烯单硬脂酸酯类，蔗糖的高级脂肪酸酯类，聚山梨醇酯类，聚乙二醇酯类，聚乙二醇醚类，聚氧乙烯蓖麻油类等的一种或一种以上任一比例的混合物；所述的醇类混合物包括乙醇，乙二醇，丙二醇，甘露醇，山梨醇，三甘醇，各种分子量的聚乙二醇等的一种或一种以上任一比例的混合物。其在赋形剂中的加入量，按重量比计，非离子增溶剂为0.01～99.99％，醇类混合物为0.1～99.9％。
本发明与现有技术相比，解决了难溶性药剂遇水分层，生物利用度较低，病人服用后吸收率较低，影响疗效的难题。本发明所述赋形剂的主要成份非离子增溶剂和醇类混合物大部分为常用溶剂，原料易得，且化学稳定，与难溶主药不起化学反应，混配成制剂，能使主药均匀分散在溶剂中，并在摇动服用后在水中成为外观上似水溶性的溶液，扩大了药物与消化道的吸收面，加快病人的吸收速度，增加吸收量，使经一段时间后的残余血药浓度也提高。本发明适用于与环孢霉素A，地高辛、尼群地平、制霉菌素、卡马西平、地塞米松、匹莫林等不溶、难溶或微溶于水的药物混配成水溶(亲水)性药剂，能明显提高主药的溶解性和生物利用度。同时，赋形剂与难溶性主药混配可按常规配制工艺操作，并可根据需要配制成溶液剂、针剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、冲剂等各种剂型。
以下结合实施例对本发明作进一步描述本发明所述的非离子增溶剂在配制时，按照难溶性主药和赋形剂的不同加入量和临床应用要求，可选择以下各类品种的一种或一种以上的混合物进行混合配制，同时考虑价廉、易得、无毒或低毒等因素(1)聚氧乙烯单硬脂肪酯类卖泽(Myrj)25，40，49，50，51，52，53等；(2)聚山梨醇酯类聚氧乙烯去水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯去水山梨醇单棕榈酸酯，聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯，聚山梨醇酯(Polysorbate)60、65、85等；(3)聚乙二醇酯类聚氧乙烯醇8硬脂酸酯(Polvoxy 8 sfearate)，聚氧乙烯醇40硬脂酸酯(Polyoxyl 40 stearate)等；(4)聚乙二醇醚类西土马哥(cetomacrogol1000)，聚乙二醇1000一元鲸蜡醚，脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸酯钠(AES)，辛基酚聚氧乙烯醚(octoxynol)等；(5)tyloxapol(由辛基酚、环氧丙烷和甲醛反应的聚合物)；(6)聚氧乙烯蓖麻油类cremophor EL cremonhlor RH40和RH60等；(7)HLB(亲水亲油平衡)值在15～18间的表面活性剂聚氧乙烯羊毛脂衍生物(TW-30)，聚氧乙烯月桂醇醚(BL-25)，聚氧乙烯十六醇醚(BC30TX)，聚丙烯-聚氧乙烯共聚物(PLuronic F-68)，平平加0～20，颛顿×100，聚氧乙烯聚丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇壬基醚等。
在配制时，考虑到上述非离子增溶剂对药物稳定性的影响，还可在赋形剂中加入适量的葡萄糖，甘露醇等药用抗氧剂或稳定剂。
实施例以环孢霉素A(CsA)口服液为例，其各品种的加入量(重量比)为处方1乙醇0.5～50％、聚乙二醇4000加0.5～50％，丙二醇0.5～50％、山梨醇0.5～50％，聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯0.01～10％，水加到足量。
处方2聚乙二醇6000加0.1～99.9％，聚氧乙烯去水山梨醇单月桂酸酯0.1～30％。
赋形剂与主药配制的操作，可用主药先与醇混匀或主药先与增溶剂混匀的方法加入，也可用主药与赋形剂混合物混合后加热的方法溶解。
经初试，以上所述组成的赋形剂与0.1～10％(重量比)的CsA配制而成的新制剂，在相同剂量下与“赛斯平”口服液，经家兔试验后血药浓度比较如下(1)新制剂口服与注射给药的比较 (2)口服新制剂与赛斯平口服液的比较 可见用本发明所述赋形剂所配制的CsA制剂无论吸收峰浓度和剩余血浓度均有成倍提高，特别是峰值的大幅度提高对CsA呈单峰或双峰型免疫抑制活性的70％以上患者将会起到良好的疗效。
权利要求
1.一种难溶药专用水溶(亲水)性赋形剂，其特征在于包括非离子增溶剂和醇类混合物。
2.按权利要求1所述的难溶药专用水溶(亲水)性赋形剂，其特征在于还同时包括药用抗氧剂。
3.按权利要求1所述的难溶药专用水溶(亲水)性赋形剂，其特征在于所述的非离子增溶剂包括聚氧乙烯单硬脂酸酯类，蔗糖的高级脂肪酸酯类，聚山梨醇酯类，聚乙二醇酯类，聚乙二醇醚类，聚氧乙烯蓖麻油类等的一种或一种以上任一比例的混合物。
4.按权利要求1所述的难溶药专用水溶(亲水)性赋形剂，其特征在于所述的醇类混合物，包括乙醇，乙二醇，丙二醇、甘露醇、山梨醇、三甘醇，各种分子量的聚乙二醇等的一种或一种以上任一比例的混合醇。
5.按权利要求1或，3，4所述的难溶药专用水溶(亲水)性赋形剂，其特征在于所述的非离子增溶剂的加入量为重量比的0.01～99.99％，醇类混合物的加入量为重量比的0.1～99.9％。
全文摘要
一种难溶药专用水溶(亲水)性赋形剂，主要由非离子增溶剂和醇类混合物组成，与难溶性主药混配成制剂，能使主药均匀溶解成外观上似水溶性的溶液，加快了病人的吸收速度，增加吸收量，有较好的临床治疗效果，本发明适用于与环孢霉素A等不溶、难溶和微溶于水的药物混配制剂，能明显提高主药的溶解性和生物利用度。
文档编号A61K47/34GK1144695SQ96107550
公开日1997年3月12日 申请日期1996年5月29日 优先权日1996年5月29日
发明者周德和 申请人:周德和