专利名称：具有中枢肌肉松弛作用的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有良好贮藏稳定性的兰博来松(lanperisone)药物制剂，其具有中枢肌肉松弛作用等。
本发明的药物制剂中使用(R)-(-)-2-甲基-3-吡咯烷二酮(pyrrolidino)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-丙酮盐酸盐(下文称其为“兰博来松盐酸盐”)为活性成分。
已知兰博来松盐酸盐具有中枢肌肉松弛作用，可优有效地预防或治疗颞下颌关节炎(日本专利特开平1-131171和5-186345和EP-A-266577)。
在实践中，本发明者发现兰博来松盐酸盐的常规片剂存在着很大缺点，例如兰博来松盐酸盐在片剂中如此的不稳定以致它很容易转化成旋光异构体((+)型)、链烯形式或吡咯烷盐酸盐；还有片剂的硬度不够。因此，本发明的目的是提供一种实用的兰博来松盐酸盐在片剂中药物制剂，它不存在上述缺点。
本发明者进行了各种研究，结果发现将下述两种特定的颗粒混合物压模得到一种明显克服了上述缺点的制剂；并且当特定的药物添加剂与兰博来松盐酸盐一起使用时，可得到一种大大改善的压模制剂，而无需使用上述的两种颗粒。因而，实现了本发明。
本发明的一个目的是提供一种兰博来松盐酸盐的压模制剂(1)，它包含(i)含有兰博来松盐酸盐的第一种颗粒，和(ii)基本上不含兰博来松盐酸盐但至少含有一种药物添加剂的第二种颗粒。
本发明的另一个目的是提供一种制剂(2)，即抗张强度至少是10kg/cm2的上述制剂(1)。
本发明的另一个目的是提供一种制剂(3)，即其中制剂在65℃贮藏7天后的兰博来松盐酸盐和其旋光异构体的含量分别为90wt％或更高和3wt％或更低[基于下述(a)和(b)的重量之和]的上述制剂(1)
(a)贮藏后制剂中含有的兰博来松盐酸盐及其旋光异构体的总量，(b)根据贮藏后制剂中含有的吡咯烷盐酸盐的重量计算得到的分解的兰博来松盐酸盐的重量，吡咯烷盐酸盐由是兰博来松盐酸盐分解产生的。
本发明的另一个目的是提供一种制剂(4)，即下述组成的上述制剂(1)第一种颗粒含有兰博来松盐酸盐和至少一种药物添加剂，兰博来松盐酸盐和药物添加剂以1∶1的重量比混合，压模，然后于65℃贮藏3天，贮藏后残留的兰博来松盐酸盐含量是50wt％或更高(基于被混合的兰博来松盐酸盐的重量)。
本发明的另一个目的是提供一种制剂(5)，即其中整个制剂中75wt％的兰博来松盐酸盐溶于水所需的时间是5分钟或更少的上述制剂(2)。
本发明的另一个目的是提供一种制剂(6)，即其中的一种或多种药物添加剂选自糖，微晶纤维素和纤维素衍生物的上述制剂(2)。
本发明的另一个目的是提供一种制剂(7)，即包含下述组成的上述制剂(2)或(3)(i)含有兰博来松盐酸盐和一种纤维素衍生物为基本组成的第一颗粒，和(ii)含有微晶纤维素为基本组成的第二颗粒，并且所述第一颗粒或第二颗粒，或者二者都含有糖。
本发明的另一个目的是提供一种制剂(8)，即其中在第一颗粒中的兰博来松盐酸盐至少占兰博来松盐酸盐总重的60wt％并且第一颗粒中的纤维素衍生物占制剂总重的20-90wt％的上述制剂(7)。
本发明的另一个目的是提供一种制剂(9)，即其中的组分相对于制剂总重的比例如下的上述制剂(7)兰博来松盐酸盐10-86wt％糖10-85wt％微晶纤维素2-30wt％纤维素衍生物 2-25wt％本发明的另一个目的是提供一种制剂(10)，即下述组成(占制剂总重的百分数)的上述制剂(7)兰博来松盐酸盐20-60wt％
糖20-60wt％微晶纤维素5-25wt％纤维素衍生物 5-20wt％本发明的另一个目的是提供一种制剂(11)，即下述组成的上述制剂(3)其中第一颗料中的兰博来松盐酸盐至少占第一颗粒总重的70wt％且占制剂总重的30-60wt％；第二颗粒中的微晶纤维素至少占第二颗粒总重的20wt％且占制剂总重的5-25wt％，并且其余组成是(A)(至少一种选自糖和纤维素衍生物的成分)和(B)(任选的其它药物添加剂)。
本发明的另一个目的是提供一种包含兰博来松盐酸盐，糖，微晶纤维素和纤维素衍生物为基本组成的兰博来松盐酸盐压模制剂(12)，它应满足下述条件制剂的抗张强度至少是10kg/cm2，制剂在65℃贮藏7天后的兰博来松盐酸盐和其旋光异构体的含量分别是90wt％或更高和3wt％或更低[基于(a)和(b)的重量之和](a)贮藏后制剂中含有的兰博来松盐酸盐及其旋光异构体的总量，(b)根据贮藏后制剂中含有的吡咯烷盐酸盐的重量计算得到的分解的兰博来松盐酸盐的重量，吡咯烷盐酸盐由是兰博来松盐酸盐分解产生的。
本发明的另一个目的是提供一种制剂(13)，即下述组成的上述制剂(12)其中兰博来松盐酸盐、糖、微晶纤维素和纤维素衍生物分别占制剂总重的30-60wt％、20-60wt％、5-25wt％和5-20wt％。
本发明的另一个目的是提供一种制剂(14)，即其中糖是单糖或寡糖的上述制剂(7)、(9)、(11)和(12)。
下面详细描述本发明。
虽然含有兰博来松盐酸盐的第一颗粒可仅由兰博来松盐酸盐组成，但通常优选由兰博来松盐酸盐，粘合剂和任意的其它药物添加剂，如赋形剂组成。
基本上不含兰博来松盐酸盐但至少含有一种药物添加剂的第二颗粒通常含有药物添加剂，如赋形剂和粘合剂。但是，第二颗粒也可含有基本上不降低本发明的效果量的兰博来松盐酸盐。
作为压模制剂，可例举通常用制片机等经压缩塑模得到的片剂。
分别根据在测量总含量柱或旋光拆分柱上的液相色谱定量测定本发明中兰博来松盐酸盐和其旋光异构体或仅是旋光异构体的含量。可用于柱中的填料的实例是测量总含量的液相色谱柱填料5um辛基甲硅烷基化的凝胶；柱4mmφ，20mm(由不锈钢制成)。旋光拆分的液相色谱柱填料5um N-(R)-1-(α-萘基)乙氨基-羰基-(S)-缬氨酰氨丙基甲硅烷基化的凝胶；柱4mm直径，25mm(由不锈钢制成)。
用分光光度计测量435nm波长处的吸收来定量测定吡咯烷盐酸盐的量。
本文所用术语“由吡咯烷盐酸盐的重量计算得到的分解的兰博来松盐酸盐的重量”意指吡咯烷盐酸盐量(mg)乘以兰博来松盐酸盐与吡咯烷盐酸盐的分子量比计算出的数值(mg)。
虽然用于本发明的药物添加剂没有特别的限定，但优选的实例是赋形剂，崩解剂，粘合剂和具有一种或多种功能的添加剂。药物添加剂的具体实例是糖，微晶纤维素和纤维素衍生物。它们可以单独或结合地使用。
糖是常用的赋形剂，它包括单糖，寡糖，多糖和糖醇。寡糖的具体实例包括葡萄糖和果糖。寡糖通常是指由约2至约6个单糖单位结合在一起组成的糖，其优选的实例是乳糖，蔗糖和麦芽糖。多糖是指由比寡糖中更多的单糖单位结合在一起组成的糖，其典型的实例是玉米淀粉和羟丙基淀粉等。糖醇包括甘露糖醇，木糖醇，山梨糖醇等。在这些糖中，单糖和寡糖是优选的，因为它们对兰博来松盐酸盐几乎没有不良影响。
作为纤维素衍生物可例举通过醚化纤维素的羟基得到的纤维素醚。虽然还不能明确地测定各种醚基的分子量，因为它随使用目的的不同而不同，但通常优选为200或更小，更优选为150或更小。作为这类基团，可例举取代的或未取代的低级烷基。例如它们的取代基包括羟基、羧基和氨基。纤维素衍生物的具体实例是水溶性纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(HPC)，甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，它们被用作粘合剂等；水可溶涨性纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素(下文称之为“carmelose”)，它们被用作赋形剂，崩解剂等。在20℃，水溶性纤维素衍生物的2％水溶液的粘度通常是4,000厘泊或更低，更优选是50厘泊或更低。
作为上述未例举的药物添加剂，可例举润滑剂，矫味剂和着色剂。
润滑剂包括，例如硬脂酸镁，硬脂酸和滑石。矫味剂包括，例如合成甜味剂(如糖精钠和阿斯帕蛋白糖)，酸化剂(如柠檬酸、苹果酸和酒石酸)和芳香剂物质(如薄荷醇，柠檬香料和橙子香料)。着色剂包括，例如食品着色剂，如5号食品黄。
当使用大量(例如，占制剂总重的10wt％或更高)的药物添加剂时，优选使用对兰博来松盐酸盐几乎没有不良影响的添加剂。选择这类优选的添加剂的实验(下文称之为“药物添加剂选择性实验”)可如下进行以1∶1的重量比混合兰博来松盐酸盐和药物添加剂，混合均匀，将所得的混合物压模，再将如此得到的片剂于65℃贮藏3天。优选使用的药物添加剂是使制剂在贮藏后的兰博来松盐酸盐含量较高的物质。该兰博来松盐酸盐的含量优选是50wt％或更高，更优选是60wt％或更高，最优选是70wt％或更高(基于被混合的兰博来松盐酸盐的起始重量)。
优选添加剂的具体实例是单糖，如葡萄糖；寡糖，如乳糖和蔗糖；糖醇，如甘露糖醇；多糖，如玉米淀粉和羟丙基淀粉(HPS)；水可溶涨性纤维素衍生物，如carmelose和其盐；及微晶纤维素。可使用市售产品作为这些添加剂。例如，微晶纤维素包括Avicel HP101(由Asahi ChemicalIndustry Co.,Ltd.生产)。HPS包括HPC L(由Nippon Soda Co.，Ltd.生产)。
具体地说，本发明的制剂包含两种颗粒，当赋形剂或崩解剂或两者一起以基于兰博来松盐酸盐重量的10wt％或更多的量被掺入第一颗粒中时，赋形剂或崩解剂优选地是在上述的药物添加剂选择性实验中，使制剂贮藏后的兰博来松盐酸盐的含量优选为90wt％或更高，更优选为95wt％或更高的物质。作为这类赋形剂或崩解剂可例举水可溶涨性淀粉衍生物，如羟丙基淀粉(HPS)，和水可溶涨性纤维素衍生物，如carmelose及其盐。在carmelose及其盐中，carmelose是优选的。
掺入第一颗粒中的粘合剂的量是小的，但还应注意到它对兰博来松盐酸盐具有相对较大的影响。因此，粘合剂优选地是应满足下述条件的当兰博来松盐酸盐与粘合剂以10∶1的重量比混合时，均匀混合、压模，并于65℃贮藏3天，贮藏后的兰博来松盐酸盐的含量是被掺入的兰博来松盐酸盐起始重量的95wt％或更高，优选是几乎不少于其起始含量。
作为这类粘合剂，可例举水溶性纤维素衍生物，如羟丙基纤维素(HPC)，甲基纤维素(MC)和羟丙甲基纤维素(HPMC)。
通常，本发明的制剂可通过制备两种颗粒，然后压模该颗粒来生产。药物添加剂可预先掺入颗粒中，也可在压模前将它们与颗粒混合。
制备本发明颗粒的方法没有特别限定。例如，该颗粒可通过将混合物均匀混合，然后按照常规技术，如流化床制粒或粉碎制粒法将所得混合物进行制粒。
本发明的制剂可通过将上述颗粒和任意的其它药物添加剂充分混合，并用常规方法经制片或类似方法将所得混合物压模制备。
下面更详细地说明生产包含两种颗粒的本发明制剂的方法。
可如下得到第一种颗粒用粘合剂溶液喷雾兰博来松盐酸盐或者兰博来松盐酸盐和药物赋形剂或崩解剂的混合物，接下来进行流化床制粒，或者用粉碎法或类似方法对兰博来松盐酸盐或兰博来松盐酸盐、粘合剂溶液和任意的药物赋形剂等的混合物制粒，然后干燥所得颗粒。通常，粘合剂的量是第一颗粒总重的约0.5-5wt％，优选约1-4wt％。第一颗粒中的兰博来松盐酸盐优选是高含量的。该量通常是40wt％或更高，优选60wt％或更高，更优选70wt％或更高。兰博来松盐酸盐含量的上限是99.5wt％或稍少。如果需要可加入其余的药物添加剂，如其它药物赋形剂。
可如下得到第二种颗粒用粘合剂溶液喷雾赋形剂，接下来进行流化床制粒，或者用粉碎法或类似方法对赋形剂和粘合剂溶液的混合物制粒，然后干燥所得颗粒。掺入第二颗粒中的粘合剂的量一般是第二颗粒总重的0.1-7wt％，优选约0.2-5wt％。
在双壁搅拌机或类似机器中混合所制得的第一颗粒、第二颗粒和任意的药物添加剂，如润滑剂。得到压模的混合颗粒。根据目的制剂成品中的兰博来松盐酸盐的含量可适当调整第一颗粒和第二颗粒的混合比例。
本发明制剂的抗张强度优选至少是10kg/cm2，更优选至少是12kg/cm2。虽然压模时的压缩压取决于制剂的组成和大小，但大约是1,000-2,000kg/cm2。
抗张强度表示与测试样品大小无关的基本强度值，它由压碎荷重通过下式计算σt=2pπDl×100]]>其中，σt抗张强度(kg/cm2)P压碎荷重(t)D样品的直径(cm)I测试样品的长度(cm)按上述方法得到的本发明制剂具有出色的贮藏稳定性。该制剂于65℃贮藏7天后，其兰博来松盐酸盐的含量优选为90wt％或更高，更优选为95wt％或更高[基于下述(a)和(b)的重量之和]；其兰博来松盐酸盐旋光异构体的含量优选为3wt％或更低，更优选为1.5wt％或更低[基于下述(a)和(b)的重量之和](a)贮藏后制剂中含有的兰博来松盐酸盐及其旋光异构体的总量，(b)根据贮藏后制剂中含有的吡咯烷盐酸盐的重量计算得到的分解的兰博来松盐酸盐的重量，吡咯烷盐酸盐由是兰博来松盐酸盐分解产生的。
由本发明者进行的初步实验结果表明在水中溶解制剂中75wt％的兰博来松盐酸盐所需的时间优选是5分钟或更少，更优选是4分钟或更少，最优选是3分钟或更少，从而改善了兰博来松盐酸盐的生物利用度。
按照日本药典中所述通用试验的第2种溶解试验方法，用纯水为测试液，并在100rpm下搅拌进行溶解试验。
下面说明本发明制剂的优选组成，它包含两种颗粒。
该制剂包含(i)含有兰博来松盐酸盐和一种纤维素衍生物为基本组成的第一颗粒，和(ii)含有微晶纤维素为基本组成的第二颗粒，并且所述第一颗粒或第二颗粒，或者二者都含有糖。制剂的第一颗粒中的兰博来松盐酸盐的比例至少占兰博来松盐酸盐总重的60wt％并且第一颗粒中的纤维素衍生物占制剂总重的20-90wt％。
各成分占制剂总重的混合比例如下兰博来松盐酸盐 10-86wt％糖 10-85wt％微晶纤维素 2-30wt％纤维素衍生物 2-25wt％更优选的混合比例如下兰博来松盐酸盐 20-60wt％，优选30-60wt％糖 20-60wt％微晶纤维素 5-25wt％纤维素衍生物 5-20wt％上述纤维素衍生物可包含作为粘合剂的水溶性纤维素衍生物。在此，水溶性纤维素衍生物占制剂总重的比例通常是0.3wt％或更多，优选是0.5wt％或更多，更优选是0.7wt％或更多并且通常是7wt％或更少，优选是5wt％或更少，更优选是3wt％或更少。
优选基于兰博来松盐酸盐的稳定性、片剂的硬度和兰博来松盐酸盐从片剂溶出释放的全面考虑，制剂优选地通过结合(1)兰博来松盐酸盐，(2)糖(优选玉米淀粉、单糖或寡糖)、(3)微晶纤维素和(4)纤维素衍生物(优选水可溶涨性纤维素衍生物，如carmelose)进行制备。
根据本发明者初步实验的结果，上述制剂不必用制粒的二元混合物方法进行生产，优选的压模兰博来松盐酸盐制剂还可通过下述方法得到充分混合上述四种成分和任意的其它药物添加剂，压模所得混合物，之后经流化床制粒得到片剂。但兰博来松盐酸盐的含量占制剂总重的30wt％或更高时，优选采用该方法。
除上述成分外，该制剂可含有其它药物添加剂。在此，其它药物添加剂的含量一般占制剂总重的0.01wt％-2wt％，同时上述成分的比例则相应减少。
用下述实施例详细描述本发明，而不应将其理解为对本发明范围的限定。实施例11)将兰博来松盐酸盐和NS300(商品名，Gotoku Chemical Co.，Ltd.)混合，用HPC-L(由日本Soda Co.，Ltd.生产)溶液喷雾，然后用流化床制粒和干燥机(FLO-2型，Freund Industrial Co.，Ltd.)制粒并干燥，得到第一种颗粒。
2)将乳糖和Avicel PH101(由Asahi Chemical Industry Co.生产)混合，用HPC-L溶液喷雾，然后用流化床制粒和干燥机(FLO-2型，FreundIndustrial Co.，Ltd.)制粒并干燥，得到第二种颗粒。
3)在双壁搅拌机(II型，Tutui Rikagaku Kikai Co.Ltd.)中混合第一种颗粒、第二种颗粒和硬脂酸镁，得到用于制片的颗粒。
4)用单冲压片机(KT-2型，Okada Seiko Co.，Ltd.)将用于制片的颗粒压模成片剂。
5)然后对片剂进行PTP包装，得到样品。
表1显示实施例1中所用的成分。
表1原料 比例(％)第一种颗粒兰博来松盐酸盐25NS300 10HPC-L 1乳糖 43第二种颗粒Avicel PH101 20HPC-L 0.5润滑剂硬脂酸镁 0.5实施例21)将兰博来松盐酸盐、乳糖和NS300混合，用HPC-L溶液喷雾，然后用流化床制粒和干燥机(FLO-2型，Freund Industrial Co.，Ltd.)制粒并干燥，得到第一种颗粒。
2)用HPC-L溶液对Avicel PH101进行喷雾，然后用流化床制粒和干燥机(FLO-2型，Freund Industrial Co.，Ltd.)制粒并干燥，得到第二种颗粒。
3)在双壁搅拌机(II型，Tutui Rikagaku Kikai Co.Ltd.)中混合第一种颗粒、第二种颗粒和硬脂酸镁，得到用于制片的颗粒。
4)用单冲压片机(KT-2型，Okada Seiko Co.，Ltd.)将用于制片的颗粒压模成片剂。
5)然后对片剂进行PTP包装，得到样品。
表2显示实施例2中所用的成分。
表2原料 比例(％)第一种颗粒兰博来松盐酸盐 25NS300 10HPC-L 1第二种颗粒乳糖43Avicel PH10120HPC-L 0.5润滑剂硬脂酸镁0.5实施例31)将兰博来松盐酸盐和NS300混合，用HPC-L溶液喷雾，然后用流化床制粒和干燥机(FLO-2型，Freund Industrial Co.，Ltd.)制粒并干燥，得到第一种颗粒。
2)将乳糖和Avicel PH101混合，用HPC-L溶液喷雾，然后用流化床制粒和干燥机(FLO-2型，Freund Industrial Co.，Ltd.)制粒并干燥，得到第二种颗粒。
3)在双壁搅拌机(II型，Tutui Rikagaku Kikai Co.Ltd.)中混合第一种颗粒、第二种颗粒和硬脂酸镁，得到用于制片的颗粒。
4)用单冲压片机(KT-2型，Okada Seiko Co.，Ltd.)将用于制片的颗粒压模成片剂。
5)然后对片剂进行PTP包装，得到样品。
表3显示实施例3中所用的成分。
表3原料 比例(％)第一种颗粒 兰博来松盐酸盐40NS300 8HPC-L 1第二种颗粒 乳糖 30Avicel PH101 20HPC-L 0.5润滑剂 硬脂酸镁 0.5实施例41)用HPC-L溶液对兰博来松盐酸盐进行喷雾并用流化床制粒和干燥机(FLO-2型，Freund Industrial Co.，Ltd.)制粒并干燥，得到第一种颗粒。
2)将乳糖、NS300和Avicel PH101混合，用HPC-L溶液喷雾，然后用流化床制粒和干燥机(FLO-2型，Freund Industrial Co.，Ltd.)制粒并干燥，得到第二种颗粒。
3)在双壁搅拌机(II型，Tutui Rikagaku Kikai Co.Ltd.)中混合第一种颗粒、第二种颗粒和硬脂酸镁，得到用于制片的颗粒。
4)用单冲压片机(KT-2型，Okada Seiko Co.，Ltd.)将用于制片的颗粒压模成片剂。
5)然后对片剂进行PTP包装，得到样品。
表4显示实施例4中所用的成分。
表4实施例4的组成原料 比例(％)第一种颗粒兰博来松盐酸盐45HPC-L 1第二种颗粒乳糖 31NS300 10Avicel PH101 12HPC-L 0.5润滑剂硬脂酸镁 0.5实施例51)将兰博来松盐酸盐和NS300(商品名，Gotoku Chemical Co.，Ltd.)混合，用HPC-L(由日本Soda Co.，Ltd.生产)溶液喷雾，然后用流化床制粒和干燥机(FLO-2型，Freund Industrial Co.，Ltd.)制粒并干燥，得到第一种颗粒。
2)将乳糖和Avicel PH101(由Asahi Chemical Industry Co.生产)混合，用HPC-L溶液喷雾，然后用流化床制粒和干燥机(FLO-2型，FreundIndustrial Co.，Ltd.)制粒并干燥，得到第二种颗粒。
3)在双壁搅拌机(II型，Tutui Rikagaku Kikai Co.Ltd.)中混合第一种颗粒、第二种颗粒和硬脂酸镁，得到用于制片的颗粒。
4)用单冲压片机(KT-2型，Okada Seiko Co.，Ltd.)将用于制片的颗粒压模成片剂。
5)然后对片剂进行PTP包装，得到样品。
表5显示实施例5中所用的成分。
表5实施例5的组成原料 比例(％)第一种颗粒 兰博来松盐酸盐 25NS300 10HPC-L1第二种颗粒 乳糖43Avicel PH10120HPC-L 0.5润滑剂 硬脂酸镁0.5实施例61)将兰博来松盐酸盐、NS300和乳糖混合，用HPC-L溶液喷雾，然后用流化床制粒和干燥机(FLO-2型，Freund Industrial Co.，Ltd.)制粒并干燥，得到第一种颗粒。
2)将乳糖和Avicel PH101混合，用HPC-L溶液喷雾，然后用流化床制粒和干燥机(FLO-2型，Freund Industrial Co.，Ltd.)制粒并干燥，得到第二种颗粒。
3)在双壁搅拌机(II型，Tutui Rikagaku Kikai Co.Ltd.)中混合第一种颗粒、第二种颗粒和硬脂酸镁，得到用于制片的颗粒。
4)用单冲压片机(KT-2型，Okada Seiko Co.，Ltd.)将用于制片的颗粒压模成片剂。
5)然后对片剂进行PTP包装，得到样品。
表6显示实施例6中所用的成分。
表6实施例6的组成原料比例(％)第一种颗粒 兰博来松盐酸盐 25NS300 10HPC-L1第二种颗粒 乳糖43Avicel PH10120HPC-L 0.5润滑剂 硬脂酸镁0.5下列测试实施例详细体现了本发明的效果。测试实施例1贮藏稳定性-(1)1.样品在实施例1-4中得到的制剂。2.测试方法和测试结果每份样品在40℃和75％RH下贮藏4个月，然后定量测定贮藏后制剂中的1)旋光异构体的比例，2)吡咯烷盐酸盐的含量和3)兰博来松盐酸盐的含量。下面是定量测定方法和这些含量的表达。1)旋光异构体的比例通过旋光离析液相色谱(HPLC-I)将样品旋光离析成兰博来松盐酸盐和其旋光异构体，并分别测量兰博来松盐酸盐和旋光异构体的各个单峰的面积。旋光异构体的比例以旋光异构体的峰面积占兰博来松盐酸盐和旋光异构体的各个单峰面积之和之比(％)来表示。2)吡咯烷盐酸盐的含量通过吸光测定法定量测定吡咯烷盐酸盐的含量(mg)，并以其占被混合的兰博来松盐酸盐的起始重量(mg)之比来表示。3)兰博来松盐酸盐的含量(1)使用不会产生旋光拆分的液相色谱(HPLC-II)通过内标法定量测定兰博来松盐酸盐和其旋光异构体的总量(mg)。在此，不会产生旋光拆分成兰博来松盐酸盐和其旋光异构体。
(2)用上面(1)中测定的兰博来松盐酸盐和其旋光异构体的总量(mg)乘以与上面1)项相同的方法测定的兰博来松盐酸盐的比例(即，旋光异构体的比例)，以测定贮藏后的兰博来松盐酸盐的含量(mg)。该兰博来松盐酸盐的含量以其占被混合的兰博来松盐酸盐的起始重量(mg)之比(％)来表示。
亦即，通过下面的等式计算兰博来松盐酸盐的含量
×兰博来松盐酸盐的比例×100在实施例1-4中得到的每种制剂中被混合的兰博来松盐酸盐的起始重量(mg)分别是25mg，25mg，50mg或75mg表7显示了得到的结果。
在本说明书中，术语“被混合的兰博来松盐酸盐的起始重量”意指由混入制剂的兰博来松盐酸盐的比率计算得到的兰博来松盐酸盐的理论含量。
表7样品旋光异构体 吡咯烷盐酸盐 兰博来松盐酸盐的比例 的含量 的含量实施例1 0.8％0.53％ 99.2％实施例2 0.5％0.69％ 97.8％实施例3 0.4％0.22％ 99.8％实施例4 0.1％0.29％ 99.2％测试实施例2贮藏稳定性-(2)1.样品在实施例5中得到的制剂。2.测试方法和测试结果每份样品在65℃下贮藏1周，然后定量测定贮藏后制剂中的1)旋光异构体的含量，2)吡咯烷盐酸盐的含量和3)兰博来松盐酸盐的含量。下面是测定方法和这些含量的表达。1)旋光异构体的含量(1)通过旋光拆分液相色谱(HPLC-I)将样品旋光拆分成兰博来松盐酸盐和其旋光异构体，并分别测量兰博来松盐酸盐和旋光异构体的各个单峰的面积。计算旋光异构体的峰面积和兰博来松盐酸盐的峰面积占兰博来松盐酸盐和旋光异构体的各个峰面积之和的比例。
(2)然后，用上面(1)计算出的旋光异构体峰面积的比例乘以(1)下3)中测得的总量(mg)，得到旋光异构体含量的计算值(mg).
(3)上(2)中得到的计算值(mg)以其占明显变化量(下述(3)，3)中所述[a]+[b]之和)的比例表示。2)吡咯烷盐酸盐的含量(1)通过吸光测定法测定吡咯烷盐酸盐的含量(mg)。
(2)该测定量以其占明显变化量(下述(3)，3)中所述[a]+[b]之和)的比例表示。3)兰博来松盐酸盐的含量(1)使用不会产生旋光拆分的液相色谱(HPLC-II)通过内标法定量测定兰博来松盐酸盐和其旋光异构体的总量(mg)。
(2)用上(1)，1)中计算出的兰博来松盐酸盐峰面积的比例乘以上(1)中测得的总量(mg)，得到实际的兰博来松盐酸盐含量的计算值(mg)。
(3)(2)中得到的兰博来松盐酸盐含量的计算值(mg)以其占明显变化量(下述[a]+[b]之和)的比例(％)表示。
术语“明显变化量”意指下面的[a]和[b]项之和[a]贮藏后制剂中含有的兰博来松盐酸盐和其旋光异构体的总量，即上(1)，3)中通过不会产生旋光拆分的液相色谱(HPLC-II)测定的量(mg)。由贮藏后制剂中含有的吡咯烷盐酸盐的量计算出的兰博来松盐酸盐的量，即由兰博来松盐酸盐与吡咯烷盐酸盐的分子量比乘以上(1)，2)中测得的吡咯烷盐酸盐的量(mg)的计算值(mg)。
表8显示了得到的结果。
表8兰博来松盐酸盐的含量 旋光异构体的比例 吡咯烷盐酸盐的含量96.0％ 0.67％ 1.09％测试实施例31.样品实施例1-4中得到的制剂。2.测试方法和结果用片剂硬度测试仪(TS-50N型，由Okada Seiko Co.，Ltd.制造)测量在实施例1-4中得到的各种片剂的压碎荷重，并由上面给出的等式计算抗张强度。
表9显示了得到的结果。
表9实施例1实施例2 实施例3 实施例4抗张强度 11.4kg/cm212.6kg/cm215.7kg/cm212.4kg/cm2测试实施例4溶解试验1.样品实施例1-4中得到的制剂。2.测试方法和结果按照日本药典中所述通用试验的第2种溶解试验方法，用纯水为测试液，并在100rpm下搅拌进行溶解试验。用吸光测定法测定每隔2分钟的间隔的兰博来松盐酸盐的浓度，并计算兰博来松盐酸盐75wt％溶解所需的时间。
表10显示了得到的结果。
表10实施例1实施例275wt％溶解的时间 1分31秒 2分55秒由上面的结果，认为由于本发明的制剂具有10kg/cm2或更高的抗张强度以及在水中兰博来松盐酸盐75wt％溶解的时间是5分钟或更少，因而它们在生物体中具有极佳的兰博来松盐酸盐利用性。
再者说，本发明的制剂具有良好的贮藏稳定性，因为它们贮藏后剩余兰博来松盐酸盐的比率保持在90％或更高，而旋光异构体的含量和吡咯烷盐酸盐的含量则较低。
上面实施例和测试实施例所述的结果清楚地表明，由于抑制了兰博来松盐酸盐的分解，本发明使得获得一种具有高贮藏稳定性的制剂成为可能。
权利要求
1. 一种兰博来松盐酸盐的压模制剂，它包含(i)含有兰博来松盐酸盐的第一种颗粒，和(ii)基本上不含兰博来松盐酸盐但至少含有一种药物添加剂的第二种颗粒。
2. 根据权利要求1的制剂，其抗张强度至少是10kg/cm2。
3. 根据权利要求1的制剂，其中制剂在65℃贮藏7天后的兰博来松盐酸盐和其旋光异构体的含量分别为90wt％或更高和3wt％或更低[基于下述(a)和(b)的重量之和(a)贮藏后制剂中含有的兰博来松盐酸盐及其旋光异构体的总量，(b)根据贮藏后制剂中含有的吡咯烷盐酸盐的重量计算得到的分解的兰博来松盐酸盐的重量，吡咯烷盐酸盐由是兰博来松盐酸盐分解产生的]。
4. 根据权利要求1的制剂，其中第一种颗粒含有兰博来松盐酸盐和至少一种药物添加剂，兰博来松盐酸盐和药物添加剂以1∶1的重量比混合，压模，然后于65℃贮藏3天，贮藏后残留的兰博来松盐酸盐含量是50wt％或更高(基于被混合的兰博来松盐酸盐的重量)。
5. 根据权利要求2的制剂，其中整个制剂中75wt％的兰博来松盐酸盐溶于水所需的时间是5分钟或更少。
6. 根据权利要求2的制剂，其中的药物添加剂是一种或多种选自糖，微晶纤维素和纤维素衍生物的成分。
7. 根据权利要求2或3的制剂，它包括(i)含有兰博来松盐酸盐和一种纤维素衍生物为基本组成的第一颗粒，和(ii)含有微晶纤维素为基本组成的第二颗粒，并且所述第一颗粒或第二颗粒，或二者都含有糖。
8. 根据权利要求7的制剂，其中在第一颗粒中的兰博来松盐酸盐至少占兰博来松盐酸盐总重的60wt％并且第一颗粒中的纤维素衍生物占制剂总重的20-90wt％。
9. 根据权利要求7的制剂，其中的组分相对于制剂总重的比例如下所示兰博来松盐酸盐10-86wt％糖1085wt％微晶纤维素2-30wt％纤维素衍生物 2-25wt％
10.根据权利要求7的制剂，其中的组分相对于制剂总重的比例如下所示兰博来松盐酸盐20-60wt％糖20-60wt％微晶纤维素5-25wt％纤维素衍生物 5-20wt％
11.根据权利要求3的制剂，其中第一颗粒中的兰博来松盐酸盐至少占第一颗粒总重的70wt％且占制剂总重的30-60wt％；第二颗粒中的微晶纤维素至少占第二颗粒总重的20wt％且占制剂总重的5-25wt％，并且其余组成是(A)(至少一种选自糖和纤维素衍生物的成分)和(B)(任选的其它药物添加剂)。
12.一种兰博来松盐酸盐的压模制剂、包含兰博来松盐酸盐，糖，微晶纤维素和纤维素衍生物为基本组成，并且满足下述条件制剂的抗张强度至少是10kg/cm2，制剂在65℃贮藏7天后的兰博来松盐酸盐和其旋光异构体的含量分别是90wt％或更高和3wt％或更低[基于下述(a)和(b)的重量之和(a)贮藏后制剂中含有的兰博来松盐酸盐及其旋光异构体的总量，(b)根据贮藏后制剂中含有的吡咯烷盐酸盐的重量计算得到的分解的兰博来松盐酸盐的重量，吡咯烷盐酸盐由是兰博来松盐酸盐分解产生的]。
13.结果权利要求12的制剂，其中兰博来松盐酸盐、糖、微晶纤维素和纤维素衍生物占制剂总重的比例分别是30-60wt％、20-60wt％、5-25wt％和5-20wt％。
14.根据权利要求7、9、11和12任一项的制剂，其中糖是单糖或寡糖。
全文摘要
一种兰博来松盐酸盐的压模制剂，它包含含有兰博来松盐酸盐的第一颗粒和基本上不含兰博来松盐酸盐但至少含有一种药物添加剂的第二颗粒，所述药物添加剂选自糖、微晶纤维素和纤维素衍生物；由于抑制了兰博来松盐酸盐的分解，是一种具有高贮藏稳定性的优异制剂。
文档编号A61K9/20GK1162447SQ96122609
公开日1997年10月22日 申请日期1996年10月4日 优先权日1996年10月4日
发明者大滝浩, 城下理惠 申请人:日本化药株式会社