专利名称：基于具有象牙烯宁核的生物碱的刺激大脑活动的新组合物，及其制备方法
技术领域：
本发明涉及刺激大脑活动的一种新组合物，它以某些具有象牙烯宁核的生物碱与具有黄嘌呤结构的化合物一起使用时所显示的强作用为基础。
先有技术一般而言，具有eburnano核的生物碱是公众熟知的外周血管舒张剂(US4,400,514；ES549,105)，它们起大脑充氧剂(oxigenadores)的作用[Drug.Res.126，10a，1947-1989(1976)]和作为记忆激活剂[Drug.Res.，26，10a，1947-1950(1976)；Eur.J.Clin.Pharmacol.，28 567-571(1985)；Drug.Rer.Res.，14,191-193(1988)；Inter.Clin.Psychopharmaco-logy，2,325-331(1987)]。此外，象牙酮宁加成盐也是已知的，它们具有类似的或具有较大改进的性质，还能溶于水溶液，可以由它们开始制备可饮用溶液。一个可能提到的例子是去水高长春胺柠檬酸盐[EP 0154756]，一种大脑充氧剂和血管扩张剂，它具有比它的原料碱去水高长春胺更高的生物利用率和更低的毒性。
就黄嘌呤而言，最广为公知的是可可碱，它是一种强心药[A.Lelo等人，Brit.J.Clin.Pharmacol.，22,177(1986)]。另一种令人感兴趣的黄嘌呤碱是propentofilina，它是外周和脑血管舒张剂[K.Nagata等人，Artznelmittel-Forsch，35,1034(1985)]，及腺苷抑制剂[B.B.Fredholm等人，Acta Pharmacol.Toxicol.，58,187，(1986)]，还是认知激活剂[I.Hindmarch，Z.Subhan，Ibid，5,379(1985)]等等。茶碱是一种强心兴奋剂和肌肉弛缓剂[J.L.Cohen，Analytical Profiles of Drug Substances，Uol.4，K.Florey，Ed.Academic Press New York，P.466-493(1975)]。最后，咖啡因是最为公众熟知的兴奋剂，可从茶和咖啡中提炼。
发明说明已知某些植物的提取物或调制品，例如咖啡、茶、可可及产自朝鲜和满洲的不同种人参，如白参或红参、例如公知的西伯利亚人参(Eleoterococus senticosus)的提取物或调制品，或甚至将同一植物以其天然发现的形式或与其它精加工产品研末口服，均有其独特的滋补和兴奋效果，这种效果表现为身体状态的总的增益；同时还伴有类似的对脑力活动的兴奋作用，由研究中的植物而定，这一类或多或少强调所产生的保持良好身体状态和/或精神警敏的某些感觉，同时伴有由植物种类决定的更大或更相关的作用。
依赖于提取物的浓度或所使用植物的种类，事实上是依赖于在植物体内发现的活性物质的数量和富集量，可在较短或较长时间内达到对中枢神经系统(CNS)不同作用期限及作用强度的刺激效果。
以不同的形式，某些时候在药中，普遍使用这些化合物，这一点已公知多年了。例如由于咖啡在某些个体中产生的失眠副作用，或由于巧克力对过于敏感的一些人产生的一定程度的神经过敏的某些不希望产生的副作用也已广为人知。
总之这些效果均被纳入考虑之列，但它不能阻止这些产品的日常使用，勿庸置疑，这一观点在全世界不同地区均会得到普遍的支持。
在某些国家，各种品种的咖啡的使用更为普遍，例如阿拉伯咖啡或粗壮咖啡，在其它国家则是茶，包括日本和中国的绿茶，及印度、欧洲或阿拉伯国家的无数品种的茶。
巧克力及可可植物的衍生制品在西方世界被广泛地视作体力和精力的兴奋剂。
有大量的科学文献，包括化学、药理学、药学及传统文献，均可以例证前文所述的内容，但我们避免提到这些文献，因为这类参考文献涉及极多的内容。
我们相信对于具有下述功能的，可以以饮料形式服用的组合物有很大的需求，这种组合物对于中枢神经系统具有兴奋效果，尤其能激发记忆和认识活性，但较少具有日常消耗的常规饮料所具有的不良效果。也就是说，它可以增进兴奋效果，并减少不良效果。
与兴奋效果有关的活性成分一般已被确定，已知由茶或咖啡产生的精神警敏和良好状态的主要激活剂是咖啡因，可可碱则与可可和巧克力衍生物的作用效果有关。
这些作用已被归因于黄嘌呤碱，进一步说是茶碱，它与咖啡因和可可碱非常相近，是碱性黄嘌呤结构中的一类，具有相近的性质。
此外，已经知道这些合成化合物性能与天然提取物的大部分性能相同，而且在某些情况下，其施用时剂量化(dosificando)更为简单。
服用不同形式人参所产生的使人精力充沛这一现象的原因人参糖苷(gisenosidos)也已被查明。
甚至可以说有一个重要的科学资源库，它可以解释和叙述合成或从自然中发现的活性要素及其药物学活性。
另一方面，具有象牙酮宁结构的生物碱的性能是已知的，这归因于它们对大脑循环、对于大脑血液通道中脑血管阻力及增加大脑新陈代谢活性的令人感兴趣的效果，这一点可通过神经细胞的葡萄糖消耗，以及对大脑缺氧的更好耐受性来定量表示。相应于这一类的用于治疗的生物碱的例子有去水高长春胺、长春胺、溴长春胺，象牙酮宁或vincamone，它们对于治疗脑血管紊乱中的认知功能衰退非常有效，高龄人群易患此病。
在给不同年龄的健康志愿者口服掺有带上述象牙烯宁核的化合物的传统饮料后，收到了意想不到的效果。可通过使用各组分的不同相对浓度取得上述效果并使其达到最佳，也就是说，使所用的黄嘌呤碱及咖啡，茶和可可的象牙烯宁核衍生物的浓度分出梯度，或者是在使用茶碱为组分之一时将其剂量化(dosificando)或者是剂量化天然人参糖苷的浓度，或在使用不同人参提取物时剂量化eleteorocous senticosus的活性物质浓度。
使用每种组分的不同浓度或不同相对含量均可取得这一显著的和意想不到的有力协同效果，而且这样还可以得到对于个体需要的最佳浓度的可能匹配，它可以以精神警敏反应为标准，或以认知能力的增加为标准，也可以以不需要效果的消失或降低为标准。
同样，按照本发明可以获得在一段较短或较长时间内产生效果的组合物，而且可以以合理的方法，以饮料的形式使用这些组合物，在短、适中或长时间内，按照需要和对组合物的个体敏感度选择最佳效果来激发体力和精力的活性和活力。
为了试图解释这些可在短期内，也可以在中期和长期内发生的作用，已提出了数种假说，通常都集中在与神经细胞的生物化学有关的基本知识方面。
我们将以简法的方式举出与发生的协同效应有关的一些事实及其可能的解释。
例如，已知去水高长春胺降低或抑制磷酸二酯酶PDE，同样茶碱也有较低程度这样的作用，其它如咖啡因或可可碱的黄嘌呤也能做到这一点。
腺苷环化酶作用于腺苷酸单磷酸酯(AMP)，产生环状腺苷单磷酸酯(cAMP)，它通过PDE的作用再次释放出AMP(参见法国专利8017165，公开号2469180)。因此，如果茶碱抑制了磷酸二酯酶(PDE)的作用，并因此抑制了cAMP的形成，且去水高长春胺也能做到这一点，则在大脑活性的总体激活方面存在值得考虑和使用的令人感兴趣的协同效果。可通过在文献(Biochem.Biophyo.Acta 302，50/1973，等)中描述的测定动物组织匀浆，如鼠大脑的方法进行非常有效的测定，可以完美地把各种浓度的提纯酶(PDE)-底物的cAMP的抑制效果制表和测定，这种抑制效果可以定量地表示。若将去水高长春胺加至不同浓度PDE的不同溶液中就可以观察到它是如何发挥作用的，它可以令人惊奇地表现出对相关底物上PDE酶活性的明显抑制。总之，可以利用这一最佳协同效果，因为随着cAMP的消耗，AMP的量增加，因而可输入来自更多ATP的能量。这些ATP是非环状AMP的更高利用率产生的结果。随后这种能量输入会使细胞，特别是神经细胞内的代谢过程明显加快，同时伴有葡萄糖消耗的相应增加、动用脂肪生化过程的引发和可利用葡萄糖的利用。由于所需能量的更高利用率，促使、激活或完成这些过程，确切说是在大脑中的这些过程的能量来源是非常有限的，其原因在于任何情况之下，对可代谢多糖的摄取都是受控于一套非常精密的机制，故此源于可代谢多糖的能量也是非常有限的。
按这一方式生成的ATP是大脑生化过程中有效的能量来源。
在其它eburnanos中，去水高长春胺也能提高大脑中的去甲肾上腺素和多巴胺水平。
我们准确激活那些具体负责大脑生化过程的传递介质，并将其与细胞氧的更多摄取相联系，该细胞氧由去水高长春胺的已经被证实的抗缺氧作用提供，可以获得通过实验可测得的数据，例如被释放的大脑5-羟色胺(5HT)浓度的增长，以及它的代谢产物5-羟基吲哚乙酸(5HIAA)的明显增加。在服用2-4小时后该效果达到最大值。
口服后，黄嘌呤碱和eburnano型生物碱，例如去水高长春胺柠檬酸盐如上述的协同使用通常会使神经递质的浓度和ATP的增加，这使得可主观和客观计量的脑代谢发生有效的改变。
应当记住已经证明了如去水高长春胺、茶碱和罂票碱的化合物抑制PDE，而去甲肾上腺素激发腺苷环化酶(ADC)，并在其后影响AMP的浓度。
可以说通过抑制PDE或激发腺苷环化酶(ADC)的功能获得类似的效果，它们与下述的AMP运用或制动有关AMP→cAMP→AMP，和类似的AMP→ATP→能量+AMP→ATP等等。
这些现象使我们推测它们增加了大脑中葡萄糖的消耗并激活了大脑代谢，感谢现代脑扫描技术，它使测定成为可能。脑扫描施用于饮用了本发明提供的饮料足够长的时间之后的人群以及未作此处理的个体，测定其进行的某些脑活动。
发明实施方案通过下述实施例的方式可以更好地理解本发明的方法，但并无限定之意。实施例1在适宜于操作的混合器中将100L以可乐豆为基本组分的软饮料和3.2g去水高长春胺磷酸盐进行适当的混合。随后使该混合物进行充分溶解和均化。对含量进行分析并进行调节，使得每100mL饮料含3.2mg去水高长春胺，将其装瓶。实施例2在适于操作的混合器内，将200L柠檬软饮料和50L含有7.75g去水高长春胺柠檬酸盐的水溶液进行适当的混合。将该混合物充分均化，然后分析含量并进行调节，从而使每125mL饮料含3.85mg去水高长春胺柠檬酸盐。实施例3在适于操作的混合器中，将200L可可饮料和3.2g去水高长春胺硫酸盐进行适当的混合。使该混合物充分溶解和均化。随后分析含量并进行调节，从而使每200mL可可饮料中含有3.2mg去水高长春胺硫酸盐。实施例4在适于操作的混合-均化器中，将500kg干的粒状或非粒状咖啡提取物和250g去水高长春胺柠檬酸盐适当混合并获得良好的均化。随后将该混合物用密封的小袋包装，或用密封的塑料容器和/或单独剂量的铝容器包装，后者不含水份，且含有合适的单剂剂量，由此制得的产品每个净重约5g，向其(内容物)中加入约150～200mL水，得到的饮料有咖啡口味，其中还可加有糖、甜味剂或添加剂以改善口感。实施例5在适于操作的混合器中，将200kg水溶脱脂可可粉和35g去水高长春胺硫酸盐混合及均化，由此制得的均化粉末可按照前述实施例所述的类似方法进行包装。将约20g的单剂与150～200mL热或冷水混合，可得到巧克力口味的饮料，其中可加入糖或甜味剂。实施例6在适于操作的混合器中，将200g水溶脱脂可可粉提取物与150g长春胺alfacetoglutarato进行混合和均化，得到均化混合物。将其在无水条件下用小袋密封包装，每袋容量为约20g，可用一袋制得一杯可可饮料。实施例7在适于操作的混合器中，使100kg茶提取物及100g去水高长春胺柠檬酸盐进行适当的混合，所述茶叶提取物源自日本人常用的绿茶、或中国乌龙茶，或印度红茶，或是市售供泡制的任何一种茶。随后将其按上述实施例所述进行包装和使用，在成品饮料中最好使用水。实施例8在与前述实施例中使用的混合器类似的混合器中，将300g干的人参提取物和350g去水高长春胺柠檬酸盐混合，随后按照与实施例4、5和6中所述相类似的方法进行包装。实施例9在制备熔融可可的巧克力制造业中使用的那种乳化均化器中，使20kg浓可乐豆提取物和3g去水高长春胺磷酸盐进料并翻动，直至形成均化物。将该均化物用塑料容器包装，它可以保存一年而不发生感官特性和化学性能方面的改变。该提取物可加入相当于其体积约100倍的水进行稀释，也可以加甜或加入糖，制得可乐豆饮料，装瓶时可充入碳酸气。实施例10将50kg人参粉末与35g去水高长春胺柠檬酸盐在一均化器中进行适当混合。随后将其用密封容器包装，在一杯热水中加入一茶匙该混合物即可制成饮料，随后将其充分搅拌使粉末充分溶解，为改善口感可加入甜味剂。实施例11使用与实施例4中所述相类似的方法，只是使用脱咖啡因的咖啡提取物。实施例12在适于操作的混合器中将200L奎宁水饮料和3.2g去水高长春胺盐酸盐适当混合至其完全溶解。由此制得奎宁饮料。可向其中加入少量茶碱或其药用盐以增强效果。实施例13使用与前述实施例类似的方法，利用在西班牙一般被称作“BITTER”的植物提取物制备带有苦味的饮料。实施例14在搅拌釜中，将源自软饮料市场中易于找到的可乐豆提取物的稀释可乐豆提取物200L与2.5L Vinca minor的浓的纯化提取物或与CriocerasLongiflorus(apocinaceas)的脱氢提取物一起加入。进行搅拌，随后加入水至生物碱的浓度被调节至15mg/100mL。通过使用这些生物碱的分析测定常用技术(即定量HPLC)很容易进行测定。用此方法制得的溶液可用碳酐充碳酸气并装瓶，所用方法与软饮料工业中常用方法类似，使用的容器可以是玻璃制的；或是内涂塑料膜的铝制的；或是tetrabrik型容器，它是内涂塑料膜的特等纸板制成的；或者是在果汁业中使用的经适当处理的镀锡容器。按照这一行业的法律规定，在于室温下进行了适当的稳定性试验和加速老化之后，必须在容器上标明产品截止日期。
所有上述实施例只是为了对本发明举例说明，而无限定之意。对于所得饮料的稳定性研究也已平行进行，结果证明感官性能及产品、去水高长春胺加成盐或eburnano提取物均在对各种类型饮料所限定的稳定性范围内保持稳定。
权利要求
1.一种刺激大脑的口服组合物，其特征在于该组合物含有由象牙烯宁型生物碱、黄嘌呤碱和植物提取物组成的一种混合物，含量为每100mL可乐豆饮料、柠檬饮料、可可饮料、人参饮料、奎宁水饮料、咖啡饮料或任何其它基于提取物的饮料中，含有0.5-10mg象牙烯宁型生物碱或生物碱提物；或者为每5.20g干的、半干的或湿的、粒状、粉状、流体、糊状或半糊状的咖啡、可乐豆、可可、茶、人参、柠檬、奎宁提取物或任何其它基于提取物的饮料中，含有0.5-30mg象牙烯宁型生物碱或生物碱提取物。
2.权利要求1的饮料，其特征在于新述象牙烯宁型生物碱具有下述结构
其中R是H或-OH；或是在C-14和C-15之间是一个双键，R′是-OH或CO2R″，R″含有1-6个碳原子，R是H或卤素(如溴或氯)或硝基。
3.权利要求1和2的饮料，其特征在于象牙烯宁型的生物碱是去水高长春胺或其药用加成盐，其来自天然来源的植物提取物，或者是合成或半合成物。
4.权利要求1和2的饮料，其特征在于象牙烯宁型生物碱是长春胺或其可药用加成盐，其来自天然来源的植物提取物，或是合成或半合成物。
5.权利要求1-4的饮料，其特征在于所述的黄嘌呤具有下述结构
其中R是H、CH3或(CH2)4-CO-CH3，R′是CH3或-CH2-CH2-CH3。
6.权利要求1-5的饮料，其特征在于加入组合物的黄嘌呤是咖啡因，它可以是来自天然来源，如从含有它的植物提取物中获得，或来自合成或半合成。
7.权利要求1-5的饮料，其特征在于加入组合物中的黄嘌呤是可可碱，它可以是来自天然来源，如从含有它的植物提取物中获得，或来自合成或半合成。
8.权利要求1-5的饮料，其特征在于加入组合物中的黄嘌呤是茶碱，它可以是来自天然来源，如从含有它的植物提取物中获得，或来自合成或半合成。
9.权利要求1-8的饮料，其特征在于可将下述物质溶于水中获得，并可根据各自的口味充碳酸气或不充；或是溶在食品业或软饮料业中使用的无毒液体中，所述物质指的是含有式I生物碱和式II黄嘌呤碱的粒状或干粉状提取物，或是流体提取物，该饮料以这些提取物为基本组分。
10.权利要求1-6和权利要求9的饮料，其特征在于所述提取物是咖啡提取物，它可以是可溶的或是可混合的，咖啡因含量是不定的，在那些脱咖啡因的提取物中甚至可以是低含量的。
11.权利要求1-6和权利要求9的饮料，其特征在于所述提取物是茶的提取物。
12.权利要求1-6的饮料，其特征在于所述提取物是可可提取物，而且是可溶及可混合的。
13.权利要求1-6的饮料，其特征在于所述提取物是人参根的提取物，而且是可溶和可混合的。
14.权利要求1-6的饮料，其特征在于所述提取物是马黛茶草的提取物。
15.权利要求1-6的饮料，其特征在于所述提取物是可乐豆的提取物。
16.权利要求1-6的饮料，其特征在于所加入的液体是果汁或其替代物。
17.权利要求1-6的饮料，其特征在于所加入的液体是通常含有奎宁，一般被称作“奎宁水”的软饮料。
18.权利要求1-6的饮料，其特征在于所加入的液体是食品业中被称作“苦味软饮料”或“bitter”或“amaros”或“amarettos”的液体。
19.权利要求1-18的饮料，其特征在于它是浓缩形式的，含有与前述权利要求中所述相同的组分，只需溶于大量液体中即可制得，所述液体可以是水或任何其它在软饮料业和食品业中惯常使用的无毒液体。
20.权利要求1-18的饮料，其特征在于它是稀释形式，以较低含量含有前述权利要求中所述的相同组分。
21.权利要求1-20的饮料，其特征在于它含有不同比例的前述权利要求中提到的组分，它们可被分级，就其相对浓度而言，可以是每100mL饮料中含0.5mg-30mg象牙烯宁型生物碱。
全文摘要
本发明基于下述发现当具有象牙烯宁核的某些生物碱与具有黄嘌呤结构的化合物共同使用时，会产生强有力的作用。对于认知能力有强有力的协同作用，因而大脑的活力在口服本发明组合物之后，于短期和长期内一般会得到增强。本发明组合物含有0.5-10mg象牙烯宁型生物碱，或生物碱提取物/100mL可乐果饮料、柠檬、可可、人参、奎宁水、咖啡或以提取物为基本组分的其它饮料，含量为0.5-30mg象牙烯宁型生物碱或生物碱提取物/5.20g干的、半干的、或湿的咖啡、可乐果、可可、茶、人参、奎宁提取物或在饮料中使用的任意一种提取物。
文档编号A61K31/522GK1155842SQ9619059
公开日1997年7月30日 申请日期1996年4月10日 优先权日1995年4月12日
发明者C·拉萨罗弗洛雷斯, P·卡尔沃拉萨罗, E·卡尔沃拉萨罗, M·T·曼里沙费雷罗, F·卡尔沃蒙代洛 申请人:迪科斯有限公司