专利名称：新的小丸制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的含奥美拉唑的稳定小丸制剂和制备该制剂的方法。
奥美拉唑对生物体的药物作用已被广泛研究并众所周知。另一方面，含有奥美拉唑的药物制剂的长期稳定性至今都没有获得解决。由于奥美拉唑的稳定性受到有机溶剂和湿度的影响，产生酸性反应的试剂促进其转化，而产生碱性反应的试剂阻碍其转化，故口服奥美拉唑制剂须使用肠衣加以保护以对抗胃酸的作用，从而在小肠发挥其作用。
但通常肠衣都含有产生酸性反应的成分，奥美拉唑与该成分接触后就会随时间持续分解，由此改变制剂的外观并丧失其功效。
为克服这些缺点，人们进行了尝试，例如制备带有两层包衣的奥美拉唑药物制剂，其内层包衣的作用是形成抵御外层的分解奥美拉唑的肠衣并防止湿气的渗透的屏障。
然而发现这类药物制剂仍未达到令人满意的指标，并其对制剂进行两次包衣大大增加了制备过程的成本。
因此本发明的目的是提供一种稳定的药物制剂，该制剂拥有一个含活性成分奥美拉唑的核和一层包衣，该制剂克服了上述的缺点。
本发明者出人意料地发现，将二氧化钛加入核中以及任意地加到肠衣中可大大地增强本发明奥美拉唑制剂与现有制剂相比的贮存稳定性，由此可避免采用作为屏障的独立中间层。
上述目的通过提供一种小丸制剂得以实现，该制剂拥有含游离碱形式的奥美拉唑为活性成分的核和一层肠衣，其中核含有二氧化钛和其它辅剂，肠衣可含或不含二氧化钛和其它辅剂。
本发明的丸制剂的适宜辅剂的实例是粘合剂、沉淀阻滞剂和pH调节剂。
使用的活性成分是游离碱形式的奥美拉唑。可使用粗结晶形式的奥美拉唑为起始核，粒径优选为0.2-0.5mm或0.4-1mm，或者将含辅剂的悬浮液中的细结晶(如＜50微米或＜10微米)或粗结晶(＜250微米)奥美拉唑施加于起始核，该起始核例如由糖(蔗糖)组成，可任意地含有添加剂，如羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶或本领域已知的其它化合物。
用于起始核的悬浮液或溶液含有奥美拉唑和辅剂，尤其是至少一种粘合剂、至少一种沉淀阻滞剂、pH调节剂和任意地含有至少一种染料和/或色素和/或色淀、润滑剂/抗粘附剂和悬浮稳定剂/增稠剂，以及用于增强贮存稳定性的二氧化钛，所述悬浮液或溶液的介质是水、水和一种或多种有机溶剂的混合液或有机溶剂。
适宜的粘合剂的实例是羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、苍耳胶(xanthan)、角叉菜胶、聚乙烯乙酸酯、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、淀粉浆或液体石蜡，它们可单独或混合使用。
适宜的沉淀阻滞剂的石蜡是高分散性二氧化硅、淀粉浆、黄蓍胶浆、胶如阿拉伯胶、苍耳胶、藻酸盐或角叉菜胶，它们可单独或混合使用。
适宜的pH调节剂的实例是氢氧化钠、盐酸、甲基葡糖胺或缓冲物质如磷酸二氢钠或磷酸氢二钠。
可使用的染料、色素或色淀的实例是氧化铁、藻红、黄橙S、酒石黄或靛蓝。
滑石是特别适宜的润滑剂/抗粘附剂，高分散性的二氧化硅是特别适宜的悬浮稳定剂/增稠剂。
本发明的药物制剂的核含有20-70％，优选30-50％的奥美拉唑；80-30％，优选70-50％的辅剂和二氧化钛，基于小丸的核重减去起始核的重量计。
二氧化钛含量是奥美拉唑重量的5-40％，优选为10-30％。
可采用梯度喷雾法，将含有奥美拉唑和二氧化钛的悬浮液I与可任意地含有二氧化钛的悬浮液II一起施加于起始核。该方法可先将悬浮液I施加到起始核上，之后连续或非连续地降低悬浮液I的高比例，例如用悬浮液II稀释，直至在该步骤结束时悬浮液或溶液中基本上不含奥美拉唑为止。
在应用悬浮液I和II之后，在包衣设备之中或之外干燥小丸。可通过气体、直接加热、微波辐射或红外辐射在真空或非真空条件下干燥。
在小丸干燥后，应用肠衣液以防止小丸在胃酸中分解。可使用水或水和有机溶剂的混合液的悬浮液形式的肠衣液。它含有成膜剂，可任意地含有粘合剂，沉淀阻滞剂，pH调节剂以及任意地含有增塑剂和/或染料、色素或色淀。
或者该过程可以如下方式进行将含有奥美拉唑和二氧化钛的悬浮液I施加于起始核并干燥，然后优选采用梯度喷雾法将悬浮液II与肠衣液结合施加于小丸。
如果将肠衣液与二氧化钛结合应用，所使用的二氧化钛量约占奥美拉唑重量的5-30％，优选10-20％。
如果在包衣中使用二氧化钛，则二氧化钛在核和包衣中的总量约占奥美拉唑重量的10-40％，优选25-35％。
适宜的成膜剂的实例是乙基纤维素、纤维素乙酸-邻苯二甲酸酯、聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)。
适宜的粘合剂的实例是羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、苍耳胶、角叉菜胶、聚乙烯乙酸酯、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、淀粉浆或液体石蜡，它们可单独或混合使用。
适宜的沉淀阻滞剂的石蜡是高分散性二氧化硅、淀粉浆、黄蓍胶浆、胶如阿拉伯胶、苍耳胶、藻酸盐或角叉菜胶，它们可单独或混合使用。
适宜的pH调节剂的实例是氢氧化钠、甲基葡糖胺、盐酸或缓冲物质如磷酸二氢钠或磷酸氢二钠。
适宜的增塑剂的实例是柠檬酸酯如柠檬酸三乙酯、甘油衍生物如三乙酸甘油酯、长链脂肪酸盐如硬脂酸镁、聚醇(polywaxs)如聚乙二醇和/或邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二丁酯。
可使用的染料、色素或色淀的实例是氧化铁、藻红、黄橙S、酒石黄或靛蓝。
包衣液的量占核(包括起始核)重量的约15-80％。
包有肠衣的小丸可采用如盘式方法、鼓式色衣机法或优选采用流化床方法生产(如使用Huttlin球形包衣机、Aeromatic或Glatt等)。
在盘式方法中，在盘如球形有横截面的包衣盘中通过壁加热或，如通过插入的管、多孔喷管或其它管，直接吹入热气加热起始核，然后在盘旋转和适宜的持续加热条件下喷雾悬浮液或溶液。
除将起始核放在多孔的鼓中加热和喷雾外，鼓式包衣机法与盘式方法类似。
在流化床方法中，将起始核放在流化床设备，例如Aeromatic、Glatt或Huttlin球形包衣机等中，用流化床的空气或其它气体加热，然后连续回旋喷雾悬浮液或溶液。在喷雾方法中，一个或多个喷嘴是安装在回旋物料之上的；在低床方法中，喷嘴是安装在流化床之下的。在同向方法中，喷嘴以气体流动的方向喷雾；在反向方法中，喷嘴以相反方向喷雾。
在包衣设备中干燥后，如上所述将肠衣液本身或其与含二氧化钛悬浮液结合喷雾，然后将包衣的小丸干燥并过筛或进行气体分类从适宜尺寸的小丸中除去尺寸太小或太大的颗粒。
下面借助实施例更详细地描述本发明。实施例1在有温热进气流的流化床设备(Aeromatic)中，用含37.5g羟丙甲基纤维素、15g二氧化钛、18.75g磷酸氢二钠、3.75g高分散性二氧化硅和100g奥美拉唑的375g水的悬浮液I喷雾700g糖丸。当用悬浮液I喷雾糖丸时，将组成为75g羟丙甲基纤维素、11.25g高分散性二氧化硅、18.75g磷酸氢二钠、15g二氧化钛的1125g水悬浮液II逐渐地加到悬浮液I中并持续喷雾，直至悬浮液I和II全部用毕。然后用温热的气流干燥小丸，应用组成为150g聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)、20g柠檬酸三乙酯、15g滑石和10g二氧化钛在1000g水肠衣液。在流化床中在48℃干燥平衡所得小丸的湿气含量，然后以常规方式填充到胶囊中。实施例2
在有温热进气流的流化床中，用含66g奥美拉唑、37.5g甲基羟丙基纤维素、22.5g磷酸氢二钠、4.5g高分散性二氧化硅和13.5g二氧化钛的水悬浮液I喷雾糖丸。当喷雾完毕时，干燥小丸。
然后在上述的流化床设备中，用组成为25g甲基羟丙基纤维素、8.8g二氧化钛、7.5g高分散性二氧化硅和盐酸(调至pH4.0)的450g纯水的悬浮液II包衣干燥的小丸，并在搅拌下将组成为250g Eudragit L30D和10g柠檬酸三乙酯的250g纯水悬浮液III缓慢地混合到悬浮液II中。当包衣完毕时，将小丸干燥并以常规方式填充到胶囊中。实施例3在有温热进气流的流化床中，用含45g奥美拉唑、33.8g甲基羟丙基纤维素、9g甲基葡萄糖、4.5g二氧化钛和2g分散性二氧化硅的360g纯水悬浮液I喷雾315g糖丸。当喷雾完毕时，干燥小丸，然后按照实施例2的方法进行。实施例4比较实施例1制备的奥美拉唑小丸与市售的类似奥美拉唑小丸ANTRA和SOFEXOL的稳定性。
各种白色小丸都是装在硬明胶胶囊中，胶囊装在棕色的PE瓶中。将制剂在21-25℃(室温)、31℃(干燥箱)、41℃(干燥箱)和40℃(干燥箱；相对湿度为75％)储存6个月，测试它们的稳定性。
一方面，发现本发明的小丸与ANTRA和SOFEXOL中的奥美拉唑含量明显不同；另一方面发现本发明的小丸与在40℃和75％的湿度下储存的小丸中的奥美拉唑含量明显不同。附
图1清楚地显示了该数据。测定各种胶囊的奥美拉唑含量。由这些测试可得出结论，即本发明的产品比两种对照产品明显稳定。
权利要求
1.一种药物小丸制剂，包括含奥美拉唑游离碱为活性成分的核和一层肠衣，所述核含有二氧化钛和其它的辅剂，所述肠衣任选地含有二氧化钛和其它的辅剂。
2.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于，使用的辅剂是粘合剂、沉淀阻滞剂和pH调节剂。
3.根据权利要求1或2的药物制剂，其特征在于，二氧化钛在核中的量是奥美拉唑重量的5-40％，优选10-30％。
4.根据权利要求1-3中之一的药物制剂，其特征在于，核中含有二氧化钛，其量是奥美拉唑重量的10-40％，优选25-35％。
5.根据权利要求1-4中之一的药物制剂，其特征在于，奥美拉唑在核中的量为20-70％，辅剂和二氧化钛在核中的量为80-30％，基于不包括起始核在内的核重量计。
6.根据权利要求1-5中之一的药物制剂，其特征在于，奥美拉唑在核中的量为30-50％，辅剂和二氧化钛在核中的量为70-50％，基于是不包括起始核在内的核重量计。
7.根据权利要求1-6中之一的药物制剂，其特征在于，肠衣的量为15-80％，基于包括起始核在内的核重量计。
8.根据权利要求1-7中之一的药物制剂，其特征在于，使用的粘合剂是羟丙甲基纤维素。
9.根据权利要求1-8中之一的药物制剂，其特征在于，使用的沉淀阻滞剂是高分散性二氧化硅。
10.根据权利要求1-9中之一的药物制剂，其特征在于，使用的pH调节剂是磷酸氢二钠或甲基葡糖胺。
11.根据权利要求1-10中之一的药物制剂，其特征在于，肠衣含有聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)、柠檬酸三乙酯和滑石，并任选地含有二氧化钛。
12.一种制备权利要求1-10中之一的药物制剂的方法，其特征在于，先将含高比例奥美拉唑的悬浮液I与辅剂和二氧化钛一起施加于起始核上，然后通过使用含有辅剂和任选含有二氧化钛的溶液或悬浮液II稀释该悬浮液I，以便连续或非连续地降低该喷雾悬浮液中奥美拉唑的高比例，直至在该步骤结束时所使用的悬浮液I和II的混合物中基本上不含有奥美拉唑，然后将所得的小丸干燥并以常规方法包覆肠衣。
13.一种制备权利要求1-11中之一的药物制剂的方法，其特征在于，将含有奥美拉唑的悬浮液I与辅剂和二氧化钛一起施加于起始核上，然后将所得小丸干燥，再将含TiO2的悬浮液II与肠衣液结合施加于小丸上。
全文摘要
一种新的小丸制剂,含有酸不稳定物质和二氧化钛及耐胃酸的包衣。该药物制剂与现有产品相比具有更好的贮存稳定性。
文档编号A61K9/16GK1185105SQ96194129
公开日1998年6月17日 申请日期1996年5月24日 优先权日1995年5月24日
发明者M·W·施维, T·维利格 申请人:美华股份公司